Intestinal Depletion of TM6SF2 Exacerbates High-fat Diet-induced Metabolic Dysfunction-associated Steatotic Liver Disease through the Gut-liver Axis
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代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是世界范围内最常见的慢性肝病。本研究旨在通过胃肠轴探讨TM6SF2在高脂饮食（HFD）诱导的MASLD中的作用。
背景和目标
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是世界范围内最常见的慢性肝病。本研究旨在通过胃肠轴探讨TM6SF2在高脂饮食（HFD）诱导的MASLD中的作用。
方法
利用CRISPR/Cas9技术构建TM6SF2肠道特异性敲除（TM6SF2-GKO）小鼠。TM6SF2 GKO和野生型（CON）小鼠被喂食HFD或对照饮食16周以诱导MASLD。然后分析血液、肝脏和肠道脂质含量，以及肠道微生物群和血清代谢物。
结果
与CON小鼠相比，喂食HFD的TM6SF2 GKO小鼠的肝脏和肠道脂质沉积升高。与喂食HFD的CON小鼠相比，喂食HFD-的TM6SF2 GKO小鼠的肠道微生物群显示出固件/拟杆菌比率降低。HFD还降低了微生物群落的多样性和丰度，并改变了其组成。与CON小鼠相比，喂食HFD的TM6SF2 GKO小鼠的天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶和总胆固醇水平较高，而甘油三酯水平较低。血清代谢物分析显示，喂食HFD的TM6SF2 GKO小鼠17种代谢物（例如LPC[18:0/0-0]）的表达增加，22种代谢品（例如硫酸苯）的表达减少。LPC的差异代谢物（18:0/0-0）可能作为HFD喂养的TM6SF2血清生物标志物，导致GKO小鼠MASLD加重。
结论
TM6SF2 GKO加重MASLD小鼠的肝脏脂质积聚和肝损伤。TM6SF2可能通过肠肝轴在调节肠道菌群和MASLD的进展中发挥重要作用。
