发现伐尼克兰：调节 TREM2-TYROBP 跨膜结合的潜在药物新希望

为探究 TREM2-TYROBP 跨膜相互作用的调节剂，研究人员利用细菌双杂交（B2H）系统开展药物筛选研究。结果发现伐尼克兰可增强二者相互作用，这为阿尔茨海默病（AD）治疗提供了新方向。

　　在神经科学的研究领域中，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）如同一个难以攻克的堡垒，一直困扰着科研人员。这种疾病不仅严重影响患者的认知功能，导致记忆力减退、思维混乱等症状，还给家庭和社会带来了沉重的负担。目前，虽然针对 AD 的研究众多，但有效的治疗手段却十分有限。

TREM²（髓细胞触发受体 2）作为一种在先天免疫细胞中表达的跨膜受体，在大脑的稳态维持和炎症调节等过程中发挥着关键作用。它的激活需要与 TYROBP（酪氨酸蛋白激酶结合蛋白）进行跨膜相互作用。而且，TREM²基因的突变是 AD 的高风险因素，这使得 TREM²成为了一个极具潜力的药物靶点。然而，现有的针对 TREM²的治疗策略，无论是单克隆抗体还是小分子药物，都存在一定的局限性。比如，激活的小胶质细胞在疾病晚期可能会导致神经元死亡，这表明 TREM²相关通路在 AD 中的作用十分复杂 。

在这样的背景下，来自西班牙马拉加大学、塞维利亚大学、美国德克萨斯大学健康科学中心等多个机构的研究人员决定携手合作，开展一项针对 TREM²-TYROBP 跨膜结合的药物筛选研究。他们希望通过寻找能够调节这一跨膜相互作用的药物，为 AD 的治疗开辟新的道路。最终，他们的研究成果发表在了《Molecular Medicine》杂志上。

研究人员在此次研究中主要运用了以下几种关键技术方法：一是构建细菌双杂交（B2H）系统，利用该系统基于腺苷酸环化酶的原理，通过检测 β- 半乳糖苷酶的表达情况来反映 TREM²与 TYROBP 的跨膜结合强度，从而实现高通量筛选药物；二是进行细胞培养实验，选用人小胶质细胞系 HMC3，刺激细胞后检测 pSYK/SYK 比率，以此评估药物对 TREM²-TYROBP 相互作用的影响；三是运用分子对接技术，通过软件模拟药物与 TREM²和 TYROBP 的 α- 螺旋的结合情况，分析药物的作用机制。

研究结果

1. 细菌双杂交系统检测：通过对携带不同质粒的大肠杆菌 BTH101 菌株进行 β- 半乳糖苷酶检测，研究人员发现人 TREM²和 TYROBP 的跨膜结构域（TMD）在细菌膜中能有效结合。在此基础上，他们对 315 种 FDA 批准的药物进行筛选，初步选出 38 种有潜力的药物，包括 25 种潜在激活剂和 13 种抑制剂。经过进一步验证，确定了 13 种具有调节能力的药物 ，其中有 3 种（地塞米松、帕比司他和伐尼克兰）被证明是特异性的激活剂，且没有发现特异性抑制剂。
2. 细胞实验验证：研究人员选取了帕比司他和伐尼克兰这两种更具慢性治疗潜力的药物，在人 HMC3 细胞系中进行实验。结果显示，帕比司他没有明显效果，被认定为假阳性；而伐尼克兰能使 pSYK/SYK 比率提高约 40%，表明伐尼克兰可以增强 TREM²-TYROBP 的相互作用。
3. 分子对接分析：研究人员对伐尼克兰与 TREM²和 TYROBP 的相互作用进行了分子对接分析。结果显示，伐尼克兰与二者的 α- 螺旋链存在相互作用，亲和力值为 -5.6 kcal/mol。通过非共价相互作用（NCI）分析发现，伐尼克兰与 TYROBP 的 TMD 中的 ILE-6 和 LEU-13 残基以及 TREM²的 TMD 中的 LEU-6、ALA-7 和 PHE-10 残基建立了吸引相互作用。

研究结论与讨论

此次研究发现伐尼克兰能够增强 TREM²-TYROBP 的亲和力，这一结果意义重大。伐尼克兰原本是用于戒烟的药物，其在 AD 治疗方面的潜在作用此前并未被发现。如果伐尼克兰对 TREM²-TYROBP 相互作用的影响在体内实验中得到进一步证实，那么将有可能与其他针对 TREM²细胞外区域的药物联合使用，以增强 TREM²信号传导，同时稳定其与 TYROBP 的跨膜相互作用，为 AD 的治疗提供新的策略。

不过，该研究也存在一定的局限性。例如，体外实验中观察到的 TREM²-TYROBP 结合能力可能会受到肝脏和胃部代谢的影响；而且，实验中检测的是单体相互作用，与小胶质细胞中天然 TYROBP 的二聚体形式不同，这可能会影响研究结果在体内的相关性。尽管如此，研究人员对这一研究策略充满信心，相信未来能够克服这些挑战，取得更有前景的研究成果。