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这篇综述聚焦三阴性乳腺癌（TNBC）化疗免疫治疗。阐述免疫检查点抑制剂（ICIs）单药疗效受限原因，分析联合化疗及新辅助治疗优势，探讨治疗挑战与对策，为优化 TNBC 免疫治疗策略提供了全面且有价值的参考。
引言
三阴性乳腺癌（TNBC）是一种侵袭性很强的乳腺癌亚型，由于缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体和人表皮生长因子受体 2（HER2）的表达，它缺乏有效的靶向治疗手段 。TNBC 约占所有乳腺癌的 15 - 20%，其特点是发病早、复发风险高且治疗选择有限。免疫治疗，尤其是免疫检查点抑制剂（ICIs），为 TNBC 的治疗带来了新希望，但 ICIs 单药治疗的疗效有限。在早期 TNBC 中，基于 ICIs 的新辅助（术前）治疗比辅助（术后）治疗临床疗效更优，不过只有部分患者对基于 ICIs 的治疗有反应，因此需要深入探究预测生物标志物和耐药机制。
肿瘤免疫学基础
癌症免疫治疗旨在利用患者自身免疫系统攻击癌细胞，与传统疗法不同，它通过激活免疫细胞（特别是 T 细胞）来识别和杀伤肿瘤细胞。免疫检查点抑制剂（ICIs）能阻断抑制 T 细胞激活的免疫检查点分子，恢复 T 细胞的抗肿瘤活性，肿瘤特异性 T 细胞的存在对 ICIs 的疗效至关重要。
T 细胞可分为多种亚群，如未成熟 T 细胞、效应 T 细胞（Teff）、记忆 T 细胞（Tm）、耗竭 T 细胞（Tex）和组织驻留记忆 T（Trm）细胞等 ，各亚群在抗肿瘤免疫反应中发挥着不同作用。PD - 1 是一种在激活 T 细胞上表达的免疫检查点分子，它与配体 PD - L1 和 PD - L2 结合后，能抑制 T 细胞受体（TCR）信号传导，调节 T 细胞的过度激活，在维持免疫平衡方面发挥着关键作用。在不同癌症中，PD - L1 表达与 ICIs 治疗效果的关系并不一致，在 TNBC 中，不能仅依据 PD - L1 表达来预测 ICIs 的治疗效果。
肿瘤微环境（TME）由癌细胞、免疫细胞、血管、成纤维细胞、细胞外基质等多种成分组成，对免疫反应有着重要影响。在肿瘤中，肿瘤特异性 T 细胞会受到持续的抗原刺激和多种抑制因素（如肿瘤生长因子 - β（TGF - β）、白细胞介素 - 10（IL - 10）、血管内皮生长因子（VEGF）、缺氧、营养缺乏等）的作用，逐渐发生功能障碍，这一过程被称为 T 细胞耗竭 。T 细胞耗竭是一个渐进的过程，从祖细胞样的前体耗竭 T（Texpre）细胞逐渐分化为终末耗竭 T（Texterm）细胞 ，随着耗竭程度的加深，T 细胞的功能和增殖能力逐渐下降。
ICIs 通过解除 TME 的免疫抑制，促进肿瘤特异性 T 细胞的激活和增殖来发挥抗肿瘤作用。其中，抗 PD -（L）1 抗体主要通过阻断树突状细胞（DCs）与 CD8+ Texpre细胞之间的相互作用，促进淋巴结中 Texpre和 Texprog细胞的激活和增殖，增强 T 细胞向肿瘤的浸润 。肿瘤引流淋巴结（TDLNs）在免疫反应的启动和调节中起着关键作用，而淋巴结清扫可能会影响免疫治疗的疗效。
近期研究发现，T 细胞耗竭过程中存在表观遗传固定现象，这限制了 ICIs 治疗后 Tex 细胞功能的恢复。表观遗传瘢痕包括抑制性组蛋白修饰（如 H3K27me3）的积累、DNA 甲基化模式的改变以及效应基因区域染色质可及性的降低等 ，这些变化使得 Tex 细胞即使在免疫检查点被抑制后，也难以完全恢复激活反应性。
三阴性乳腺癌的免疫治疗
在正常乳腺组织中，免疫细胞通常较少，但 TNBC 的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）密度往往高于其他乳腺癌亚型 ，且 TNBC 的肿瘤突变负荷（TMB）也较高，这有利于新抗原的产生，激活免疫系统。同时，TNBC 中 PD - L1 的表达也较高，使得 TNBC 对 ICIs 的反应率相对较高。相比之下，ER 阳性乳腺癌的 TIL 水平较低，PD - L1 阳性率和 TMB 也较低。
对于转移性 TNBC，目前的治疗策略是多方面的。传统化疗旨在快速缩小肿瘤，但存在耐药性和副作用问题。聚（ADP - 核糖）聚合酶（PARP）抑制剂（如奥拉帕尼、他拉唑帕尼）可用于 BRCA1/2 突变的 TNBC，通过利用 DNA 修复缺陷来控制肿瘤生长 。抗体药物偶联物（ADCs）如曲妥珠单抗德鲁昔康（用于 HER2 阳性或 HER2 低表达乳腺癌）和戈沙妥珠单抗（用于 TNBC），相比化疗提高了客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS） 。在一线治疗中，ICIs（如帕博利珠单抗、阿替利珠单抗）联合化疗在 PD - L1 阳性的 TNBC 中取得了良好的临床效果，但不同临床试验结果存在差异，可能与患者临床特征、化疗药物选择等多种因素有关。
在早期 TNBC 中，免疫治疗的新辅助治疗已成为标准治疗方案。例如，KEYNOTE - 522 试验表明，新辅助帕博利珠单抗联合化疗（包括铂类），随后进行辅助帕博利珠单抗治疗，可显著提高高风险早期 TNBC 患者的病理完全缓解（pCR）率，延长无事件生存期（EFS）和总生存期（OS） 。而 IMpassion031 试验中，新辅助阿替利珠单抗联合化疗虽显著提高了 pCR 率，但对预后的改善未达到统计学意义 。ALEXANDRA/IMpassion030 试验显示，辅助阿替利珠单抗并未增强辅助化疗的效果 。从免疫学角度来看，免疫治疗的时机非常关键，新辅助治疗时，原发肿瘤可提供持续的肿瘤抗原来源，有效激活未成熟 T 细胞，增强抗肿瘤反应，而辅助治疗在肿瘤切除后进行，抗原来源减少，可能会降低 ICIs 的整体疗效。
对于在新辅助免疫治疗后达到 pCR 的患者，是否需要辅助免疫治疗仍存在争议。一方面，达到 pCR 的患者肿瘤特异性 T 细胞功能可能得以保留，且可能存在无法通过影像学检测到的微小残留病灶（MRD），辅助免疫治疗可能有助于清除 MRD，预防远处复发；另一方面，辅助免疫治疗存在免疫相关不良事件（irAEs）的风险，且 ICIs 费用较高，会增加经济负担 。目前，基于 KEYNOTE - 522 方案，对于 TNBC 患者在术后继续进行辅助帕博利珠单抗治疗被认为是合理的，但对于达到 pCR 的患者，应综合考虑其病情、irAE 风险和经济因素来制定治疗方案 。正在进行的 OptimICE - PCR 试验（NCT05812807）将研究在达到 pCR 后是否可以省略辅助免疫治疗。
对于新辅助免疫治疗后有残留疾病的患者，根据 KEYNOTE - 522 数据，残留癌症负担（RCB） - I 的患者预后与 RCB - 0（相当于 pCR）相似，可能不需要辅助帕博利珠单抗治疗；RCB - II 的患者 EFS 改善最为明显；而 RCB - III 的患者预后较差，仅依靠辅助帕博利珠单抗可能不足，需要探索其他治疗策略 。目前，一些新的治疗方案正在研究中，如 OptimICE - RD 试验（戈沙妥珠单抗 + 帕博利珠单抗）和 TROPION - Breast03 试验（德曲妥珠单抗 + 度伐利尤单抗） 。
免疫治疗的挑战与对策
ICIs 治疗可能会导致 irAEs，这是由于免疫系统过度激活引起的，irAEs 可发生在多个器官，严重时可能需要停止治疗。对于 irAEs，早期检测和多学科团队（包括肿瘤学家、专科医生、护士、药剂师等）的治疗非常重要，同时患者教育和自我管理对于早期发现也至关重要，遵循 irAE 诊断和治疗指南对于合理管理也很关键 。目前，预测 irAE 风险的生物标志物和预防 irAE 的治疗方法的研究正在进行中。
寻找能够预测免疫治疗疗效的生物标志物是一个重要挑战。TILs 被认为是有前景的预测指标，TIL 密度和组成的免疫细胞类型可能会影响 ICIs 的疗效，T 细胞分化状态和功能分析也很重要 。近年来，单细胞和空间分析技术的发展提出了一些基于肿瘤内免疫反应的新生物标志物 。综合、高分辨率的乳腺癌 TME 分析对于识别新的预测生物标志物和治疗靶点非常重要。
尽管 ICIs 已应用多年，但仍有许多患者对其产生耐药性。ICIs 耐药的机制较为复杂，包括免疫抑制性 TME、PD - L1 表达的异质性和动态变化、TMB 和微卫星不稳定性（MSI）较低、抗原呈递缺陷、T 细胞浸润不足、T 细胞耗竭、抑制性免疫细胞的积累、替代免疫检查点的作用、IFN 信号通路缺陷、免疫抑制性肿瘤代谢以及趋化因子表达紊乱等 。未来，需要从多个角度深入研究 ICIs 耐药机制，开发更有效的治疗策略。
未来 TNBC 免疫治疗面临着诸多挑战，包括解决当前治疗的局限性、开发更有效的个性化治疗方法以克服 ICIs 耐药性等。目前正在积极开发与 ICIs 联合使用的新药，如 ADCs、抗血管生成药物、PARP 抑制剂和磷脂酰肌醇 - 3 激酶（PI3K）抑制剂等 。针对 TNBC 中乳酸代谢异常导致的免疫抑制，探索代谢重编程的治疗策略可能有助于克服 ICIs 耐药性 。抑制 EZH2（一种与肿瘤进展和免疫逃逸相关的组蛋白甲基转移酶）与 ICIs 联合使用，有望增强抗肿瘤免疫力 。此外，将 ICIs 与细胞疗法（如 CAR - T、TCR - T）联合、与放疗联合以及通过调节肠道菌群来调节免疫环境等方法也具有潜力 。在基础研究方面，深入了解 ICIs 耐药机制、淋巴结的免疫作用以及考虑 TME 异质性的治疗策略开发至关重要 。同时，还需要努力确定预测生物标志物、管理 irAEs、减轻成本负担并维持患者的生活质量 。
结论
免疫检查点抑制剂（ICIs）的免疫治疗彻底改变了 TNBC 的治疗方式，在新辅助和转移性 TNBC 治疗中展现出了有前景的疗效。理解 T 细胞耗竭、肿瘤微环境（TME）以及耐药机制（如表观遗传瘢痕）等对于优化治疗策略至关重要。肿瘤引流淋巴结中 T 细胞的激活和启动是引发和维持有效抗肿瘤免疫反应的关键步骤。未来的研究应聚焦于克服耐药性、减少 irAEs 以及完善个性化治疗，包括基于生物标志物的免疫治疗，以提高 TNBC 患者抗肿瘤反应的持久性。
