卡铂在HER2低表达与零表达三阴性乳腺癌新辅助化疗中的疗效差异：一项基于真实世界数据的多中心研究

本研究针对三阴性乳腺癌(TNBC)新辅助化疗(NACT)中卡铂的疗效差异问题，通过多中心真实世界数据分析，发现卡铂显著提高HER2-zero(零表达)和HER2-low(低表达)亚组的病理完全缓解率(pCR)，尤其对HER2-zero患者效果更显著(63.3% vs 39.0%)，为TNBC个体化治疗提供重要依据。

　　

三阴性乳腺癌(TNBC)因其缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)表达，成为乳腺癌中最具挑战性的亚型。尽管新辅助化疗(NACT)是标准治疗，但不同患者对治疗的反应差异显著，尤其是近年来HER2-low(免疫组化1+或2+/荧光原位杂交阴性)与HER2-zero(免疫组化0)亚组的生物学差异引发关注。卡铂作为DNA损伤剂虽被证实可提高TNBC的病理完全缓解率(pCR)，但其在HER2不同表达亚组中的疗效差异尚未明确。

为解决这一临床难题，土耳其卡尔塔尔Dr. Lutfi Kirdar市医院肿瘤科Sedat Yildirim团队联合国内多家医疗中心，开展了一项纳入269例TNBC患者的真实世界研究。该研究通过回顾性分析2010-2023年间接受含卡铂或不含卡铂NACT的患者数据，首次系统评估了卡铂在HER2不同表达亚组中的疗效差异。论文发表于《BMC Cancer》，为TNBC精准治疗提供了重要循证依据。

研究采用多中心回顾性队列设计，关键方法包括：1) 根据ASCO/CAP标准将HER2阴性患者细分为HER2-low和HER2-zero亚组；2) 标准化NACT方案为蒽环类/环磷酰胺序贯紫杉类，卡铂按AUC 5-6每3周或AUC 1.5-2每周给药；3) 主要终点pCR定义为乳腺和腋窝淋巴结无浸润癌(ypT0/is ypN0)；4) 通过多因素逻辑回归和Kaplan-Meier分析评估疗效预测因素和生存差异。

患者特征
队列中HER2-low占56.5%(152例)，HER2-zero占43.5%(117例)。卡铂使用率为25.3%(68例)，两组基线特征均衡。值得注意的是，HER2-zero组基线Ki-67指数更高(中位值70 vs 65)，且3级肿瘤比例更高(84.3% vs 63.3%)。

病理完全缓解分析
整体pCR率为33.1%，但HER2-zero组显著高于HER2-low组(45.2% vs 23.7%, p<0.001)。卡铂使两亚组pCR均显著提升：HER2-zero组从39.0%增至63.3%(p=0.021)，HER2-low组从19.3%增至36.8%(p=0.028)。多因素分析证实HER2-zero状态(OR=0.374)、高肿瘤分级(OR=2.149)和卡铂使用(OR=2.376)是pCR的独立预测因素。

亚组疗效差异
卡铂的获益存在明显异质性：对50岁以下(OR=3.12)、绝经前(OR=3.01)和3级肿瘤(OR=3.45)患者效果更显著，但对HER2 2+/FISH阴性(OR=1.21)或BRCA突变(OR=1.33)患者无统计学意义。这种差异提示HER2表达水平可能影响DNA损伤修复通路对铂类的敏感性。

生存结局
中位随访38.3个月显示，pCR患者无病生存期(DFS)和总生存期(OS)显著延长(p=0.002和p<0.001)。尽管卡铂组DFS和OS数值上更优(HER2-zero组死亡率6.7% vs 14.9%)，但未达统计学差异，可能与样本量和随访时间不足有关。

该研究首次证实卡铂在HER2不同表达TNBC亚组中的疗效梯度：HER2-zero患者获益最大，pCR提升幅度达24.3%，而HER2-low组为17.5%。这一发现为临床决策提供重要启示：对于高增殖活性(Ki-67≥50%)或3级HER2-zero肿瘤，卡铂强化方案可能带来更大获益。研究同时指出当前HER2分类系统的局限性——单纯依据IHC评分可能掩盖肿瘤生物学异质性，未来需结合基因组特征进一步细分治疗人群。

从转化医学角度看，该成果为优化TNBC新辅助治疗策略提供三级证据：1) 验证卡铂在真实世界的疗效；2) 提出HER2表达水平可作为疗效预测标志物；3) 为KEYNOTE-522方案(含铂类+免疫治疗)的精准实施提供亚组数据参考。值得注意的是，研究存在回顾性设计的固有局限，如卡铂使用未随机化、PD-L1状态缺失等，这些问题的解决有待前瞻性研究验证。

这项多中心合作研究不仅深化了对TNBC分子异质性的认识，更推动了个体化治疗决策的发展。随着HER2靶向药物(如T-DXd)向早期肿瘤拓展，如何整合铂类与新型靶向/免疫治疗，将成为未来转化研究的重要方向。