骆驼科动物基因组比较分析揭示旧大陆骆驼沙漠适应的遗传机制

为解决旧大陆骆驼独特沙漠适应性的遗传基础问题，研究人员对全部现存骆驼科物种（3种旧大陆骆驼和4种新大陆骆驼）开展比较基因组分析，结合牛、猪、小鼠和人类数据，鉴定出HACD3、HMGCR等脂代谢相关基因的正选择信号，发现CES3、CPA3等基因失活及TAS2R16苦味受体功能丧失。该研究通过实验验证证实TAS2R16失活使骆驼能食用有毒苦味植物，为理解骆驼能量代谢、水盐平衡等适应性特征提供分子机制，成果发表于《iScience》。

　　

在广袤的沙漠中，旧大陆骆驼展现出了令人惊叹的生存能力：它们可以数周不饮水，能快速补充大量水分，还能以高盐甚至有毒植物为食。这些特性使骆驼成为沙漠生态系统的关键物种，但其背后的遗传机制长期困扰着科学家。尽管骆驼与美洲驼等新大陆骆驼同属骆驼科，两者却因栖息环境差异（沙漠vs高原草原）演化出截然不同的生理特征。此前研究多聚焦单一骆驼物种，缺乏系统性比较，且对苦味感知、皮肤屏障等特殊适应的遗传基础认识不足。

为破解这些谜题，中国科学院上海营养与健康研究所和内蒙古农业大学的研究团队联合开展了一项跨越骆驼科全物种的比较基因组研究。通过对3种旧大陆骆驼（单峰驼、家养双峰驼、野生双峰驼）和4种新大陆骆驼（羊驼、骆马、大羊驼、原驼）的基因组分析，结合牛、猪等偶蹄动物及人类、小鼠数据，系统揭示了旧大陆骆驼沙漠适应的遗传密码。该研究不仅鉴定出关键代谢基因的进化特征，还通过实验证实苦味受体TAS2R16的功能丧失，为理解骆驼特殊食性提供了直接证据，相关成果发表在交叉学科期刊《iScience》。

研究主要采用四种关键技术：1) 基于OrthoFinder的基因家族构建与直系同源基因分析；2) 使用PAML分支位点模型检测正选择基因(PSGs)；3) 通过PAGAN多序列比对鉴定物种特异性插入缺失(indels)；4) 结合PseudoChecker和TOGA注释系统筛选功能失活基因。实验验证阶段采用质粒转染HEK293细胞模型，通过Western blot、免疫荧光和钙流实验检测TAS2R16蛋白功能。

基因家族构建揭示进化特征
通过11物种的基因家族分析，研究发现骆驼科祖先节点（N3）出现CYP2J和CYP4F基因家族的扩张与收缩，这些基因参与花生四烯酸代谢。旧大陆骆驼特异性丢失抗菌免疫相关基因PGLYRP4，可能与沙漠环境下的免疫调节相关。

正选择基因指向代谢适应
分支位点模型鉴定出118个旧大陆骆驼正选择基因，其中37个具有高置信度位点（BEB>0.85）。关键基因HACD3在长链脂肪酸延伸途径中发挥重要作用，其酪氨酸磷酸酶功能域的4个位点在所有哺乳动物中高度保守，仅在旧大陆骆驼发生氨基酸替换。MutPred2预测显示D270N突变可能导致显著结构改变，iMKT检验进一步支持其正选择信号（p=0.039）。

特异性缺失影响水盐代谢
筛选出128个含旧大陆骆驼特异性缺失的基因，其中HMGCR（胆固醇合成限速酶）存在4个氨基酸缺失，位于SREBP切割激活结构域与HMG-CoA还原酶区域之间。该缺失片段在鸡等远缘物种中仍高度保守，可能通过抑制肾脏胆固醇合成促进水分保留。

基因失活塑造独特表型
10个高置信度失活基因中，CES3（羧酸酯酶3）的提前终止密码子影响脂肪酰基代谢；CPA3（羧肽酶A3）失活可能降低心血管疾病风险；PLA2G2F（磷脂酶A2）缺失或减轻沙漠环境下的皮肤炎症。最引人注目的是苦味受体TAS2R16的双碱基移码缺失，实验证实其ORF1编码的七次跨膜蛋白功能丧失，钙流实验显示双峰驼TAS2R16对水杨苷（salicin）的响应强度仅为羊驼的1/3（p<0.01），解释骆驼食用有毒苦味植物的能力。

这项研究通过跨物种比较基因组学方法，系统揭示了旧大陆骆驼沙漠适应的多层次遗传机制。在代谢层面，HACD3等基因的正选择优化了脂肪储存效率；HMGCR特异性缺失和CES3失活可能协同调控水盐平衡；TAS2R16的功能丧失则突破了食性限制。这些发现不仅填补了骆驼科动物进化研究的空白，也为人类代谢疾病研究提供了新视角——骆驼展现的"高血糖、高血脂却健康"的特性，或将成为破解代谢综合征的钥匙。研究特别强调，尽管部分基因失活事件（如TAS2R16）在食肉动物中也有发生，但在反刍动物分支中极为罕见，暗示这是骆驼应对沙漠食物匮乏的特殊适应。未来需要进一步解析这些遗传变异如何协同作用，以及它们在人工育种中的潜在应用价值。