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本文聚焦胞葬作用（efferocytosis），详细阐述其在骨微环境中的细胞和分子机制，探讨它与年龄相关骨疾病的联系，如骨质疏松、骨关节炎等。同时分析靶向胞葬作用的潜在治疗干预手段，为骨相关疾病治疗提供新思路。
引言
骨骼是极为重要的复杂器官，对维持机体结构完整性、保护内脏器官、容纳造血干细胞以及调节钙稳态起着关键作用。骨组织处于持续的更新转换状态，传统认知中，这一过程依赖于间充质来源的成骨细胞、骨细胞，以及造血来源的破骨细胞和骨巨噬细胞的平衡协作。实际上，骨髓中的 T 细胞、B 细胞、肥大细胞、单核细胞 / 巨噬细胞等也参与其中。
每天，数十亿的骨细胞会经历不同形式的死亡，为维持骨微环境内细胞的正常功能与完整性，这些死亡细胞需要快速、高效地被清除。2003 年，Henson 团队将效应细胞对凋亡细胞（ACs）的吞噬清除过程命名为胞葬作用（efferocytosis，源于拉丁语 “effero”，意为 “带到坟墓” ）。这一过程在生物进化中高度保守，对生物发育、体内平衡、组织更新和再生至关重要。与经典的炎症相关吞噬作用不同，胞葬作用在免疫学上是静默的，还能促进炎症消退因子的释放。它主要历经三个阶段：首先是 “寻我” 阶段，死亡细胞会释放趋化因子；接着是 “食我” 阶段，效应细胞和靶细胞通过配体 - 受体相互作用实现连接，期间还存在 “容我” 或 “勿食我” 的调控；最后是 “消化” 阶段，凋亡细胞被吞噬并降解，同时释放抗炎介质。执行胞葬作用的细胞包括专业吞噬细胞（如巨噬细胞、树突状细胞）、非专业吞噬细胞（如平滑肌细胞、上皮细胞、骨髓间充质基质细胞（MSCs） ）以及特殊吞噬细胞（如睾丸中的支持细胞、大脑中的星形胶质细胞、骨组织中的破骨细胞）。
胞葬作用在机体各发育阶段都对健康和内环境稳定意义重大，它能有效防止细胞发生继发性坏死，避免引发炎症反应，同时促进炎症消退和自身免疫耐受。反之，胞葬作用的失调与多种病理过程紧密相关，会推动炎症性疾病、衰老相关疾病以及自身免疫性疾病的发展。近年来的研究发现，胞葬作用参与了骨稳态的维持，其功能失调会损害骨代谢。鉴于胞葬作用失调与衰老、炎症之间的紧密联系，针对其开展研究，有望为骨相关疾病的靶向治疗开辟新方向。本综述将围绕胞葬作用的机制、对骨稳态的潜在贡献，以及激活胞葬作用在骨质疏松、骨关节炎（OA）、类风湿关节炎（RA）等骨相关疾病治疗中的意义展开探讨。
胞葬作用的分子机制
体内各组织为维持器官的正常结构和功能，都会进行稳态细胞更新，这是一个常规的生理过程。据估算，每天约有 200 - 300 亿个细胞参与更新，其中 1% 的体重是通过胞葬作用被清除的。中性粒细胞数量的维持就是胞葬作用重要性的典型例子，每天会产生并清除数十亿个寿命较短的中性粒细胞，机体对这一平衡进行着严格调控。一旦这种平衡被打破，就可能引发一系列健康问题。
胞葬细胞（Efferocytes）
骨微环境中存在多种胞葬细胞，它们对于持续清除凋亡细胞至关重要，是细胞更新的重要组成部分。髓系来源的单核吞噬细胞，主要包括组织巨噬细胞和骨髓祖细胞，构成了胞葬细胞的主体。巨噬细胞一词源于希腊语，意为 “大食客”，早在一个多世纪前就由埃黎耶?梅契尼可夫首次描述，传统上人们就知晓它在免疫过程中具有吞噬功能。
骨相关疾病
胞葬作用缺陷会引发多种与年龄相关的骨疾病，像骨质疏松、骨关节炎以及牙周炎等。这是因为凋亡细胞清除不充分，会破坏成骨、破骨、脂肪生成和软骨生成等生理和病理过程的平衡。在这部分内容中，我们将对胞葬作用不足与骨相关疾病之间关联的主要研究成果进行总结。
胞葬作用在骨相关疾病治疗中的应用
由于胞葬作用包含多个明确且独特的阶段，针对调控这些阶段的分子通路进行干预，具有巨大的治疗潜力。在衰老和炎症相关的骨疾病中，增强胞葬作用的任何一个阶段，如识别、吞噬、消化 / 降解，都可能带来显著的治疗效果。例如，给予凋亡细胞或诱导衰老细胞凋亡等方式，都在一定程度上验证了这一治疗思路的可行性。
结论
胞葬作用作为清除凋亡和坏死细胞的关键稳态过程，对于预防细胞坏死和炎症发生起着不可或缺的作用。如今，越来越多的研究表明，胞葬作用失调是慢性炎症和衰老进程的重要驱动因素。胞葬作用是一个复杂的多阶段过程，涉及凋亡细胞的识别、内化和消化，最终实现炎症的消退。这一过程的复杂性为骨相关疾病的靶向治疗提供了众多潜在的干预靶点，随着研究的深入，有望为骨相关疾病的治疗带来新的突破和希望。
资助
本研究由小林基金会资助。
作者贡献声明
LC：负责撰写初稿、编辑，并绘制图表。
KK：参与文章结构设计、监督工作，并负责获取研究资金。
ET：参与文章结构和图表设计。
NI：参与文章结构设计和监督。
MAT：负责撰写初稿、编辑、参与文章结构设计、监督工作，并负责获取研究资金。所有作者都对文章有所贡献，阅读并认可最终版本。
利益冲突声明
作者声明，在当前文章的研究工作中，不存在已知的可能影响研究结果的财务利益冲突或个人关系。
作者介绍
M. Alaa Terkawi 博士是日本北海道大学医学部和医学研究生院的助理教授。他领导着骨科手术系的肌肉骨骼与免疫学研究小组（MIRU），致力于研究肌肉骨骼疾病中免疫细胞与骨 / 关节细胞成分之间的相互作用。Terkawi 博士的研究重点是骨免疫学，特别是细胞因子和生长因子在骨和软骨中的作用机制。
