基于MajesTEC-1研究的Teclistamab剂量优化模型：RRMM患者响应维持的PK/PD与QSP分析

本研究通过群体药代动力学(PK)和定量系统药理学(QSP)模型，评估了Teclistamab在复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)患者中从每周(QW)切换至隔周(Q2W)给药的可行性。结果显示，1.5 mg/kg Q2W剂量虽降低血清谷浓度(Ctrough)，但能维持靶细胞-生物制剂-效应细胞(TBE)三聚体形成和疗效，支持临床剂量调整决策。

　　

多发性骨髓瘤(MM)是一种恶性浆细胞疾病，尽管新型疗法如CAR-T和双特异性抗体显著改善了复发/难治性MM(RRMM)患者的预后，但持续给药带来的安全性和便利性问题亟待解决。Teclistamab作为首个靶向B细胞成熟抗原(BCMA)和CD3的双特异性抗体，其标准每周(QW)给药方案在临床中显示出深度且持久的响应，但如何平衡疗效与患者长期治疗的耐受性成为关键挑战。

为解决这一问题，强生公司的研究团队基于MajesTEC-1临床试验数据，通过群体PK模型、暴露-响应分析和QSP建模，系统评估了响应患者从1.5 mg/kg QW切换至1.5 mg/kg隔周(Q2W)给药的可行性。研究结果发表于《Targeted Oncology》，揭示了剂量调整对药物动力学和疗效影响的分子机制。

研究采用三项核心技术方法：(1)基于NONMEM软件的群体PK分析，评估165例RRMM患者的Teclistamab血清浓度动态；(2)暴露-响应分析，通过Cox回归模型关联C_trough与无进展生存期(PFS)等终点；(3)多尺度QSP模型，模拟TBE三聚体形成与肿瘤负荷变化，使用MATLAB Simbiology工具箱整合虚拟患者队列(n=3000)。

3.1 群体PK分析
模型验证显示，切换至Q2W后Teclistamab的C_trough中位数从20.4 μg/mL降至14.4 μg/mL，但仍高于体外细胞毒性实验确定的90%最大有效浓度(EC_90,max)。这表明剂量调整后药物暴露仍处于治疗窗内。

3.2 暴露-响应分析
在63例切换至Q2W的响应者中，C_trough三分位组间无显著生存差异(PFS风险比95%CI包含1)，证实暴露量降低未影响疗效维持。

3.3 QSP模型验证与模拟
模型预测Q2W方案虽减少BCMA-Teclistamab和CD3-Teclistamab二聚体形成，但通过"空闲靶标补偿效应"维持了TBE三聚体水平。肿瘤体积模拟显示，Q2W与QW方案的90%估计区间重叠，支持疗效等效性(图3)。

3.4 Q4W剂量探索
3 mg/kg每月(Q4W)给药的稳态曲线下面积(AUC_ss)与Q2W相当，而1.5 mg/kg Q4W则导致TBE三聚体形成减少35.7%，为后续III期研究(MajesTEC-3/9)提供了剂量选择依据。

研究结论强调，通过机制驱动的建模方法，首次证实BCMA/CD3双抗在深度响应患者中可采用"剂量递减"策略。QSP模型揭示的低肿瘤负荷下"靶标限制效应"解释了为何C_trough降低仍能维持疗效。该成果直接支持了FDA和EMA对Teclistamab Q2W方案的批准，并为其他T细胞衔接抗体(如talquetamab)的剂量优化提供了范式。

讨论部分指出，Q2W方案可能通过减少持续T细胞激活改善安全性(如新发≥3级感染率降低)，而Q4W方案的潜在优势需在800例患者的III期试验中验证。作者Yue Guo等提出的"三聚体动态平衡"理论，为双抗药物的临床转化研究开辟了新视角。