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阿尔茨海默病（AD）等 tauopathy 存在性别差异，但机制不明。研究人员对 THY-Tau22 小鼠进行单细胞 RNA 测序（scRNA-seq），发现多种细胞类型存在性别特异性和性别二态性转录组变化，为 AD 性别特异性治疗策略研究提供靶点。
在神经退行性疾病的研究领域，阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）一直是备受瞩目的焦点。AD 作为一种常见的中枢神经系统退行性疾病，不仅给患者及其家庭带来沉重的负担，也对社会医疗资源造成了巨大的压力。目前，我们已经知道 AD 的主要病理特征是大脑中出现淀粉样蛋白 β（amyloid-β，Aβ）斑块和神经原纤维缠结（由异常磷酸化的 tau 蛋白形成），然而，关于 AD 在不同性别中的差异，却仍有许多未解之谜。
临床上，女性患 AD 的比例更高，且认知衰退速度更快；而男性则在患病后死亡速度更快，大脑对 tau 病理的耐受性更低。在治疗方面，不同性别的患者对药物的反应也不尽相同。但这些性别差异背后的分子机制是什么呢？这成为了科研人员亟待解决的问题。为了深入探究其中的奥秘，卢森堡系统生物医学中心（Luxembourg Centre for Systems Biomedicine，LCSB）等机构的研究人员开展了一项针对 tauopathy 的重要研究。
研究人员选用了 THY-Tau22 小鼠模型，这种小鼠过表达带有 G272V 和 P301S 突变的人类 4 - 重复 tau 蛋白，能模拟 tauopathy 的多种特征，如渐进性认知衰退、突触功能障碍和 tau 病理变化，是研究 tauopathy 的理想模型。研究人员对 17 月龄的 THY-Tau22 小鼠和野生型小鼠的大脑皮质进行单细胞 RNA 测序（single-cell RNA sequencing，scRNA-seq），并与之前 7 月龄小鼠的数据进行对比，同时还将结果与转基因 hAPP - 基于的 Tg2576 小鼠模型以及人类 AD 的皮质 scRNA-seq 数据进行比较。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先是 scRNA-seq 技术，用于分析小鼠大脑皮质单细胞的转录组信息。为确保实验的准确性和科学性，实验动物的选取和处理遵循严格的伦理规范。实验选用不同性别的 THY-Tau22 小鼠及其野生型同窝小鼠，在特定年龄进行安乐死并采集大脑组织样本。在数据分析阶段，运用了多种生物信息学分析方法，如细胞类型鉴定与聚类、差异基因表达分析、基因集富集和通路分析以及基因调控网络分析等，从不同层面挖掘数据背后的生物学意义。
研究结果令人瞩目。在行为学测试中，17 月龄的 THY-Tau22 小鼠出现了认知障碍，且在探索活动和空间工作记忆方面存在性别差异。通过 scRNA-seq 分析，研究人员鉴定出 9 种不同的细胞类型，并发现多种细胞类型中存在显著的性别特异性和性别二态性差异表达基因（differentially expressed genes，DEGs）。在基因层面，男性小鼠对 tau 病理的转录反应更强，例如在脂质代谢（如 Scd2）、铁运输（如 Trf）和 RNA 加工（如 Zc3h13）等方面存在男性特异性变化；女性小鼠则在蛋白质折叠和应激反应（如 Hsp90aa1）方面有特异性变化。在细胞类型特异性分析中，不同细胞类型的转录组变化呈现出明显的性别差异。如小胶质细胞中，男性特异性上调炎症和免疫反应基因，女性则特异性上调应激反应基因；星形胶质细胞中，男性在蛋白质稳态和屏障功能相关基因有特异性变化，女性在 RNA 加工相关基因有改变；少突胶质细胞中，男性的髓鞘维持和生物能量通路相关基因变化显著；神经元中，男性的线粒体和基质蛋白相关基因有变化，女性的淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，App）加工相关基因有改变 。
通过对不同小鼠模型、年龄和人类 AD 的基因水平变化比较，发现不同数据集之间的基因重叠有限，但 Malat1 等基因在不同模型和物种中存在一致的变化。在基因调控网络分析中，确定了一些关键的调控基因，如 Clu、Mbp、Fos 和 Junb 等，它们在介导性别特异性对 tau 病理的反应中可能发挥重要作用。此外，研究还发现年龄相关的细胞类型和性别相关的转录组变化。在 THY-Tau22 小鼠中，不同细胞类型在 7 月龄到 17 月龄之间出现了大量的基因表达变化，且这些变化存在性别差异和性别中性差异。
这项研究具有重要意义。它全面揭示了 THY-Tau22 小鼠模型中与 tau 病理相关的性别相关分子变化，表明性别对疾病相关的转录反应有显著影响，特别是在小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞中。研究结果为进一步研究 AD 和相关 tauopathy 的性别特异性治疗策略提供了重要的理论依据，有助于开发更有效的个性化治疗方法。同时，研究也指出了未来研究的方向，如进一步研究更多时间点、与人类 AD 组织进行更深入的比较研究以及对确定的性别特异性治疗靶点进行临床前功能验证等。
