肿瘤微环境中的蛋白质脂化修饰：酶学机制、信号通路与治疗策略

这篇综述系统阐述了蛋白质脂化修饰（包括N-肉豆蔻酰化/N-myristoylation、S-棕榈酰化/S-palmitoylation和S-异戊烯化/S-prenylation）在肿瘤微环境（TME）中的调控机制，揭示了这些修饰通过影响致癌信号通路（如RAS/MAPK、PI3K/AKT）、免疫检查点（PD-1/PD-L1）和细胞死亡途径（铁死亡/ferroptosis）驱动肿瘤进展，并探讨了靶向脂化酶（如ZDHHCs、NMTs）的新型抗癌策略。

　　

蛋白质脂化的分子机制

蛋白质脂化是调控蛋白质定位和功能的关键翻译后修饰，主要包括三种类型：N-肉豆蔻酰化（N-myristoylation）、S-棕榈酰化（S-palmitoylation）和S-异戊烯化（S-prenylation）。

N-肉豆蔻酰化由N-肉豆蔻酰转移酶（NMT1/2）催化，将14碳脂肪酸连接到蛋白质N端甘氨酸。这种修饰对SRC家族激酶等癌蛋白的膜定位至关重要，其异常表达与多种癌症相关。

S-棕榈酰化由含DHHC结构域的棕榈酰转移酶（ZDHHC1-24）介导，可逆地将16碳棕榈酸连接到半胱氨酸。这种动态修饰调控蛋白质在脂筏中的分布，例如RAS蛋白的膜锚定。

S-异戊烯化由法尼基转移酶（FTase）或香叶酰香叶酰转移酶（GGTase）催化，将15或20碳异戊烯链连接到CAAX基序。这一过程需要后续的Rce1蛋白酶切割和ICMT甲基化修饰，对RAS超家族蛋白的活化至关重要。

肿瘤微环境中的脂化调控网络

在肿瘤微环境（TME）中，脂化修饰通过多重机制影响肿瘤进展：

1. 肿瘤细胞存活与死亡

• N-肉豆蔻酰化的ARF1通过激活RSK1抑制BAD依赖性凋亡

• S-棕榈酰化的LDHA促进糖酵解和乳酸分泌，酸化TME

• 铁死亡抑制蛋白FSP1的N-肉豆蔻酰化是其膜定位和抗氧化功能的关键

2. 免疫调控

• ZDHHC9介导的PD-L1棕榈酰化阻止其溶酶体降解，促进免疫逃逸

• TRAM的N-肉豆蔻酰化是TLR4信号激活和干扰素产生的必要条件

• NK细胞受体NKG2D的棕榈酰化增强肿瘤识别

3. 代谢重编程

• 线粒体复合体I组分NDUFB7的N-肉豆蔻酰化影响氧化磷酸化

• MDH2的S-棕榈酰化增强TCA循环活性

• 甲羟戊酸通路产物调控GPX4合成和铁死亡敏感性

治疗策略与临床转化

靶向脂化酶的抑制剂展现出抗癌潜力：

• NMT抑制剂：PCLX-001通过阻断SRC家族激酶脂化进入I期临床试验

• TEAD棕榈酰化抑制剂：ISM6331获得孤儿药资格，可破坏Hippo-YAP信号

• FTase抑制剂：Tipifarnib在HRAS突变头颈癌中显示疗效

多组学整合和AI技术正推动脂化研究：

• 深度学习模型预测ZDHHC20在肝癌中的底物谱

• PROTAC技术降解KRAS^G12D等难靶蛋白

• 纳米载体递送GGTI克服KRAS突变肿瘤耐药性

挑战与展望

脂化网络的冗余性和动态性带来治疗挑战，如KRAS在FTase抑制后可转为GGTase修饰。未来需开发：

1. 亚型选择性ZDHHC抑制剂

2. 联合免疫检查点阻断策略

3. 基于液体活检的脂化标志物检测

这一领域的研究将为理解肿瘤微环境调控提供新视角，并开辟精准治疗的新途径。