Nature子刊：工程化巨噬细胞重塑抗炎疗法，突破慢性炎症治疗瓶颈

针对炎症性疾病治疗药物毒性大且疗效有限的问题，研究人员开发了能识别肿瘤坏死因子(TNF)并激活IL-4信号通路的嵌合抗原受体巨噬细胞(CAR-M)。该疗法在急慢性肾脏和肝脏炎症模型中均展现疗效，其抗炎表型随炎症消退自动关闭，为炎症性疾病治疗提供了新型精准细胞疗法。

　　

炎症是多种疾病的核心病理机制，但现有抗炎药物在慢性疾病中常伴随毒性和疗效不足的困境。巨噬细胞作为炎症调控的关键角色，虽具有治疗潜力，但其表型可塑性易导致在炎症微环境中向促炎表型转化。悉尼大学Westmead医学研究所团队在《Nature Biomedical Engineering》发表研究，通过工程化改造巨噬细胞，使其能够感知炎症环境并自主切换功能状态，为炎症性疾病提供了创新解决方案。

研究采用慢病毒载体构建含抗TNF单链抗体(scFv)和IL-4受体α(IL-4Rα)胞内域的嵌合抗原受体(CAR)，通过流式细胞术和RNA测序分析细胞表型，并建立肾脏缺血再灌注损伤(IRI)、阿霉素肾病(AN)和肝脏IRI等动物模型评估疗效。

研究结果显示：

1. CAR-M的生成与表征：CAR-M在TNF刺激下通过IL-4Rα激活STAT6和AKT磷酸化，上调CD206等M2型标志物，同时抑制NF-κB等促炎通路。与IL-4刺激不同，TNF主要激活I型IL-4受体复合物。

2. CAR-M在急性肾损伤中的作用：输注的CAR-M选择性定位于炎症肾脏，减轻肾小管损伤和中性粒细胞浸润，其保护作用依赖于TNF的存在。

3. 慢性肾病模型疗效：在AN模型中，CAR-M维持数周抗炎表型，改善肾小球硬化和纤维化，并抑制CD8⁺ T细胞的细胞毒性。

4. 多器官保护效应：CAR-M在肝脏IRI中同样减少坏死面积和转氨酶水平，证实其跨器官治疗潜力。

5. 人源化验证：人源CAR-M展现出与小鼠模型相似的TNF响应性和免疫抑制功能。

该研究的突破性在于：首次实现通过CAR技术将促炎信号转换为抗炎响应，创建了能感知炎症强度并自主调节的"智能"细胞疗法。相比传统CAR-T细胞，CAR-M具有不自我增殖、表型随炎症消退而逆转、以及促进组织修复等独特优势。这种基于信号转换的设计策略，为自身免疫病、纤维化等炎症相关疾病开辟了新治疗途径，其精准响应微环境的特点也显著提高了治疗安全性。Qi Cao和Yiping Wang等研究者通过跨学科合作，成功将肿瘤免疫治疗领域的CAR技术创造性应用于炎症性疾病领域，展现了细胞疗法在非肿瘤适应症中的广阔前景。