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本文聚焦眼部基因治疗，阐述其面临的眼部结构生理屏障难题。提出三步机器学习法，预测基因递送、细胞摄取和基因表达情况，助力攻克难题，推动眼部基因治疗从实验室迈向临床应用，提升治疗效果。
引言
近几十年来，基因治疗的出现极大地改变了医学治疗的格局。它从基因层面针对疾病根源进行治疗，在众多疾病治疗领域展现出潜力，比如囊性纤维化等单基因疾病以及癌症等复杂病症。眼部疾病因眼睛独特的解剖和免疫特性，成为基因治疗极具前景的应用领域。眼睛结构清晰、易于接近，具有免疫赦免特性，眼内介质透明，便于观察基因转移过程。
2017 年，FDA 批准 Luxturna?用于眼部疾病治疗，这推动了眼科基因治疗的发展。不过，当前眼部基因治疗主要采用视网膜下注射病毒载体的方式，存在诸多缺点，如操作侵入性强、依赖专业手术技能、病毒载体生产成本高昂，而且随着临床试验增多，该方法的可扩展性也面临挑战。此外，眼睛分为前、后段，结构复杂，这给局部基因治疗药物的递送增添了困难。前节主要负责聚焦光线到光感受器细胞，而后节则将光转化为电信号用于视觉形成。
将机器学习（ML）融入眼部基因治疗为解决这些难题提供了新思路。利用 ML 技术可以预测基因治疗产品不同配方的转染率，具有多方面优势。它能减少对大量实验室实验的依赖，提高研发效率，提前评估基因治疗产品设计的成功率；激发创新，推动新型基因治疗产品设计的探索，促进基因治疗递送系统的进步，通过快速评估潜在效果助力发现新机制；降低成本，改善眼部基因治疗的效率；加速新疗法的开发，实现个性化治疗，提高治疗效果。本研究旨在强调 ML 在推进眼部基因治疗发展中的变革潜力，重点探讨如何借助 ML 克服高效转染过程中的重重障碍。
机器学习在眼部基因治疗产品开发中的应用
把 ML 整合到眼部基因治疗开发中，为预测基因递送、细胞摄取和基因表达等关键结果提供了创新方法。通过有监督和无监督的 ML 方法，能够应对眼部解剖和生理的复杂性，提升治疗效果，实现个性化治疗策略。
当前眼部递送面临的挑战
眼部由前节和后节构成，这种结构给基因治疗产品的直接递送带来诸多难题。前节包含眼睑、泪膜、结膜、角膜、虹膜、睫状体和巩膜等结构，后节则有脉络膜、Bruch 膜、视网膜色素上皮、视网膜、内血 - 视网膜屏障、血 - 房水屏障、玻璃体和黄斑等。
眼睑的 pH 敏感性
眼睑作为机械屏障，对滴入物质的 pH 值很敏感。当基因治疗产品的 pH 值过高或过低时，会导致反射性眨眼频率增加。为减少眨眼造成的药物清除，确保药物有效递送至靶组织，产品的 pH 值应维持在生理范围内，即约 pH7.0 - 7.4，这与泪液的自然 pH 值相符，能最大程度减少刺激。
理想的 logP 值以穿越亲水性和疏水性层
（文档此处 logP 值相关内容未完整呈现，若有后续补充可完善此部分）
分子量
巩膜对大分子的通透性会随着分子量的增加呈指数下降，大分子通过时会遇到更大阻力。不过，巩膜不同区域的通透性存在差异，赤道和后上颞象限的通透性相对较高，允许分子量高达 185 kDa、直径达 9.67 nm 的分子通过。
Einstein - Stokes 半径
该指标表示带电分子半径，能更精确地预测巩膜（此处关于 Einstein - Stokes 半径对巩膜作用的描述未完整呈现，可依补充内容完善）
当前眼部细胞摄取面临的挑战
眼部细胞摄取面临着多种挑战，这些挑战源于治疗药物的固有特性以及复杂的眼部环境。为借助 ML 解决这些问题，首先要全面提取一系列已知会影响眼部细胞摄取的变量，以此涵盖所有可能影响细胞摄取的因素。
当前眼部基因表达面临的挑战
眼部基因治疗产品中基因表达的成功取决于多个相互关联的因素。要利用 ML 克服这些挑战，就需要收集全面且多方面的变量，优化基因表达，从而简化眼部基因治疗的设计流程。
利用机器学习预测眼部基因治疗产品的转染
此部分构建了一个完整的 ML 框架，用于预测眼部基因治疗转染的关键阶段。借助已有的有监督 ML 方法，可以捕捉产品特性、眼部屏障和细胞内过程之间的复杂相互作用。同时，提出了应对挑战、提高预测准确性的策略。
总结与展望
在眼部基因治疗的发展过程中，预测转染对于设计和实施能突破眼部生理屏障的基因疗法至关重要。转染过程中的基因递送、细胞摄取和基因表达等环节，直接关系到治疗能否精准、高效地发挥作用。本研究提出了一种基于 ML 的全新框架，通过优化转染过程来提升眼部基因治疗的转染效果，有望推动眼部基因治疗取得重大进展，为眼科疾病的治疗开辟新的道路。
