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本文聚焦甲氨蝶呤（MTX），阐述其在儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）等多种疾病治疗中的作用，分析 MTX 耐药机制，如酶活性降低、药物外排增强等，并探讨克服耐药的策略，为优化治疗提供参考。
甲氨蝶呤（MTX）的应用及耐药问题
甲氨蝶呤（MTX）自 20 世纪 40 年代被发现后，成为癌症治疗的重要药物，在儿科和成人疾病治疗中都占据重要地位。在儿科肿瘤治疗领域，高剂量 MTX 用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）、骨肉瘤、脑肿瘤等，它能通过细胞内多聚谷氨酸化增强滞留和细胞毒性 。而在成人自身免疫性疾病，如类风湿关节炎（RA）和银屑病治疗中，低剂量 MTX 主要通过腺苷信号发挥免疫抑制作用。
然而，MTX 耐药问题严重影响其治疗效果。耐药机制复杂多样，包括二氢叶酸还原酶（DHFR）的改变，像 DHFR 过表达、基因扩增以及亲和力降低等；运输功能受损，比如由 ABCC4/MRP4 等蛋白介导的细胞摄取和排泄改变，以及其他多药耐药蛋白（MRPs/ABCCs）的影响；此外，还有遗传变异和信号通路改变等因素。而且，儿童和成人在 MTX 药代动力学、耐药机制上存在差异，儿童肾清除率较高、全身毒性较低，常因 DHFR 过表达、ABC 转运体介导的药物外排和多聚谷氨酸化受损产生耐药；成人则更易出现药物蓄积和毒性风险，耐药与叶酸代谢改变和炎症通路调节有关。
MTX 在儿童常见疾病治疗中的耐药情况及应对策略
- 儿童 ALL 中的 MTX 耐药：ALL 是儿童中最常见的癌症，约占所有儿科癌症的三分之一。在中国，每年约有 12,000 名 16 岁及以下儿童新诊断为急性白血病；在欧洲，每年约有 5000 例新发病例。MTX 在 ALL 治疗中起着关键作用，但耐药问题突出。ALL 细胞可通过多种途径对 MTX 产生耐药，如 DHFR 基因扩增使酶量增加，降低 MTX 与 DHFR 的结合能力，阻碍 MTX 发挥抑制叶酸代谢的作用，进而影响 DNA 合成、修复和细胞复制，导致治疗效果不佳。
- 儿童 NHL 中的 MTX 耐药及应对：NHL 是儿童第三大常见癌症，主要包括侵袭性 B 细胞 NHL（B-NHL）、T 细胞 NHL（T-NHL）和 NK/T 细胞淋巴瘤（NTCL），其中 B-NHL 最为常见，包含弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）、原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）和淋巴母细胞淋巴瘤（LBL）等亚型。PCNSL 虽罕见但侵袭性强、预后差。针对 NHL 中 MTX 耐药问题，研究探索了多种联合治疗方案。例如，MTX 与姜提取物联合，姜提取物中的活性成分可能通过调节细胞内代谢途径，增强 MTX 对肿瘤细胞的杀伤作用；MTX 与金纳米颗粒联合，金纳米颗粒独特的物理化学性质可帮助 MTX 更有效地进入肿瘤细胞，提高药物疗效；MTX 与三氧化二砷（ATO）联合，ATO 能干扰肿瘤细胞的信号通路，与 MTX 协同抑制肿瘤细胞生长。
- 儿童脑肿瘤中的 MTX 耐药及解决途径：脑肿瘤，尤其是胶质瘤，是儿童中常见且致命的癌症。它起源于中枢神经系统（CNS）的神经胶质细胞，具有侵袭性强、治疗抵抗、进展迅速、预后差和易复发等特点。室管膜瘤约占儿童脑肿瘤的 9%，影响约 69% 的患儿，起源于脑室壁细胞，可在神经系统任何部位出现。研究发现，针对脑肿瘤中 MTX 耐药，调节自噬途径是一个潜在方向。自噬是细胞内的一种自我降解过程，当自噬过度激活时，肿瘤细胞可通过自噬清除受损细胞器和错误折叠蛋白，维持自身存活。抑制过度活跃的自噬，可能增强 MTX 对脑肿瘤细胞的杀伤效果。此外，非编码 RNAs 也参与调节化疗敏感性，通过调控相关非编码 RNAs，有望提高 MTX 疗效。
- 骨肉瘤中的 MTX 耐药及策略：骨肉瘤是儿童和青少年中常见的骨恶性肿瘤。甲氨蝶呤（MTX）作为一种抗叶酸抗肿瘤药物，在骨肉瘤治疗中取得显著进展，提高了患者总生存率（OS）和生活质量。骨肉瘤的治疗通常包括手术、化疗和放疗，高剂量 MTX（HD-MTX）在儿科骨肉瘤治疗中至关重要，临床剂量范围为 12g/m2 至最大 20g。骨肉瘤对 MTX 产生耐药的机制包括药物外排增加，肿瘤细胞高表达 ABC 转运体，将 MTX 泵出细胞外，降低细胞内药物浓度；多聚谷氨酸化受损，MTX 无法有效转化为多聚谷氨酸化形式，影响其在细胞内的滞留和发挥作用。研究表明，针对骨肉瘤 MTX 耐药，一方面可通过抑制 ABC 转运体活性，减少 MTX 外排；另一方面，调节细胞内多聚谷氨酸化相关酶的活性，促进 MTX 多聚谷氨酸化，增强药物疗效。
- IMT 中的 MTX 耐药机制：炎症性肌纤维母细胞瘤（IMT）是一种罕见的间充质肿瘤，以肌成纤维细胞梭形细胞增殖为特征，常伴有浆细胞、淋巴细胞和组织细胞浸润。主要影响儿童、青少年和年轻成年人，美国每年约有 150 - 200 例新发病例。手术是主要治疗方法，化疗中 MTX 联合长春碱（MTX - V）也常用。IMT 对 MTX 耐药机制可能与肿瘤细胞中某些信号通路异常激活有关，这些异常激活的信号通路可调节细胞增殖、存活和代谢，使肿瘤细胞对 MTX 产生抵抗。
- 青少年硬皮病中的 MTX 耐药：青少年硬皮病（JS）是一种慢性风湿性疾病，以炎症、血管病变和纤维化为特征，主要有青少年系统性硬化症（JSSc）和青少年局限性硬皮病（JLS）两种形式。MTX 用于治疗这两种类型的 JS，但部分患者会出现耐药，约 6 - 10% 的 JLS 患者存在 MTX 耐药情况。JS 对 MTX 耐药机制可能涉及细胞因子网络失衡，某些细胞因子过度表达或表达不足，影响 MTX 的作用效果；同时，皮肤成纤维细胞功能异常，导致对 MTX 的敏感性降低。
- 青少年特发性关节炎（JIA）中的 MTX 耐药：青少年特发性关节炎（JIA），又称青少年类风湿关节炎（JRA），影响 16 岁以下儿童和青少年，以不明原因的长期持续性关节炎为特征。JIA 是儿童常见的慢性疾病，发病率为每 10 万名青少年中有 1.6 - 23 例，约每 1000 名儿童中有 1 例患 JIA 型慢性关节炎。治疗 JIA 的药物包括非甾体抗炎药等，MTX 也是常用药物之一。针对 JIA 中 MTX 耐药，研究发现，靶向 ATP 结合盒（ABC）转运体，抑制其过度表达，可减少 MTX 外排；调节转化生长因子 -β（TGF-β）信号通路，能改善关节炎症微环境，增强 MTX 疗效。
总结
甲氨蝶呤（MTX）在儿童 ALL、NHL、脑肿瘤、骨肉瘤、IMT、JS 和 JIA 等疾病治疗中意义重大，但耐药问题严重阻碍治疗效果，导致治疗失败和不良预后。MTX 耐药机制涵盖酶活性降低、药物外排增加、基因多态性和信号通路改变等多个方面，影响代谢酶、转运体和细胞内信号传导。为克服 MTX 耐药，需深入研究耐药的分子基础，探索更多有效的联合治疗方案和干预措施，这对于提高儿童疾病治疗效果、改善患儿预后至关重要，也为未来个性化治疗的发展提供理论依据和方向。
