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急性肺损伤（ALI）死亡率高且治疗手段有限。研究人员开展了 pH/ROS 双响应纳米颗粒（GNPsanti?SP?C）靶向递送生长分化因子 15（GDF15）治疗 ALI 的研究。结果显示其能缓解肺损伤，该研究为 ALI 治疗提供新策略。
在医学领域，急性肺损伤（ALI）一直是一个棘手的难题。它是一种严重的呼吸疾病，常常由多种因素引发。患者一旦患病，肺部会出现急性炎症反应，肺泡上皮和内皮细胞遭受损伤，进而导致肺水肿、低氧血症以及呼吸衰竭 。急性呼吸窘迫综合征（ARDS）作为 ALI 的严重阶段，发病率和死亡率都很高，在重症监护病房（ICU）中，其发病率可达到 30 - 40%。尽管近年来人们对 ALI 的病理生理学和临床治疗有了一定的研究进展，但目前有效的治疗方案仍然非常有限，主要还是依靠机械通气和液体管理等支持性疗法，并没有特效药物能够有效改善患者的预后。因此，深入探究 ALI 的发病机制，寻找新的治疗靶点和策略迫在眉睫。
为了解决这些难题，中国医科大学附属盛京医院的研究人员展开了一项重要研究。他们致力于研发一种新型的治疗方法，希望能够为 ALI 患者带来新的希望。研究人员将目光聚焦在 pH / 反应性氧物种（ROS）双响应纳米颗粒（GNPsanti?SP?C）上，通过这种纳米颗粒靶向递送生长分化因子 15（GDF15），试图对抗肺泡 II 型上皮细胞（ACE-II）的衰老，从而缓解 ALI。经过一系列严谨的实验研究，他们发现GNPsanti?SP?C能够有效激活 AMP 激活蛋白激酶（AMPK）/ 沉默调节蛋白 1（SIRT1）信号通路，诱导线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt），显著减轻 ALI 小鼠的肺损伤，改善肺功能。这一研究成果意义重大，为 ALI 的治疗提供了全新的策略和理论依据，相关研究发表在《Journal of Nanobiotechnology》上。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先是纳米颗粒的合成与表征技术，通过化学合成制备 pH 响应材料（MCD）和 ROS 响应材料（PCD），并对其进行结构分析和性能测试。其次，利用细胞实验和动物实验模型，包括构建 ALI 小鼠模型和体外肺损伤细胞模型，观察纳米颗粒的治疗效果。此外，单细胞转录组测序（scRNA-seq）和蛋白质组学分析技术被用于探究纳米颗粒作用的分子机制。
下面来详细看看研究结果：
- 纳米颗粒的制备与性能：研究人员成功合成了具有 pH/ROS 双响应性的纳米颗粒GNPsanti?SP?C。通过傅里叶变换红外光谱（FT-IR）和核磁共振（1H NMR）等技术对合成材料进行表征，证实了 MCD 和 PCD 的成功合成 。透射电子显微镜（TEM）成像显示纳米颗粒呈球形，尺寸分布较窄。体外水解实验和药物释放实验表明，该纳米颗粒在 pH 5 或 pH 6 以及存在H2O2的条件下，能够快速水解并释放 GDF15，展现出良好的双响应性。
- 纳米颗粒的靶向能力：将抗 SP-C 抗体偶联到 GNPs 上得到GNPsanti?SP?C，通过细胞摄取实验和免疫荧光共定位分析发现，GNPsanti?SP?C在体外对小鼠肺上皮细胞 MLE12 具有明显的靶向性，且在体内能够特异性地靶向 ACE-II 细胞，增强了纳米颗粒在病变部位的富集。
- 纳米颗粒对 ALI 小鼠的治疗效果：在 ALI 小鼠模型中，GNPsanti?SP?C治疗显著减轻了肺组织损伤，降低了炎症反应，改善了肺功能。组织学分析显示，治疗组肺组织的病理变化明显减轻，肺湿干比、乳酸脱氢酶（LDH）活性、炎症细胞因子水平等指标均得到改善，同时提高了动脉血氧分压（PaO2），降低了二氧化碳分压（PaCO2）和总二氧化碳（TCO2）水平 。
- 纳米颗粒作用的分子机制：通过 scRNA-seq 分析发现，GNPsanti?SP?C治疗后，AT2 细胞（即 ACE-II 细胞）的丰度显著增加。结合蛋白质组学分析，研究人员发现GNPsanti?SP?C递送 GDF15 可能通过激活 AMPK/SIRT1 信号通路，参与 ALI 细胞衰老过程的调控。进一步实验表明，GNPsanti?SP?C能够激活 AMPK/SIRT1 通路，诱导 UPRmt，延缓细胞衰老，减轻 LPS 诱导的 ACE-II 细胞衰老。
在研究结论与讨论部分，该研究首次系统揭示了 GDF15 在 ALI 中的保护机制，尤其是其通过 AMPK/SIRT1 通路对 UPRmt的调节作用。纳米颗粒技术的应用实现了 GDF15 的精准靶向和高效释放，克服了传统药物递送方法的局限性。然而，研究也存在一定的局限性，如样本量有限，纳米颗粒在体内长期暴露的安全性和潜在风险尚待进一步研究。尽管如此，该研究成果为 ALI 的临床治疗提供了新的思路和策略，有望推动 ALI 及相关疾病治疗的发展，为未来的研究奠定了坚实的基础。
