LSD1 介导 H3K9 去甲基化促进甲状腺相关眼病脂肪生成的新机制及潜在治疗靶点探索

甲状腺相关眼病（TAO）的脂肪生成机制不明，研究人员开展了 LSD1 在 TAO 中作用的研究。发现 LSD1 高表达，通过使 H3K9me2去甲基化促进脂肪生成，抑制剂可抑制此过程。为 TAO 治疗提供新靶点，意义重大。

　　甲状腺相关眼病（TAO）是一种常见的自身免疫性眼眶疾病，严重影响患者的外貌和视力。患者常出现眼睑退缩、眼球突出、复视等症状，病情严重时还会引发角膜溃疡，导致视力下降。目前，虽然知道 TAO 的发病与多种因素有关，如遗传和免疫因素，但其中关键的分子机制仍未完全明确。特别是在 TAO 进程中，眼眶脂肪组织异常增大，脂肪细胞分化异常激活，然而其背后的分子调控机制却如同迷雾，亟待揭开。这不仅关系到对 TAO 发病机制的深入理解，更关乎能否找到有效的治疗靶点，改善患者的生活质量。

为了解开这些谜团，上海交通大学医学院附属上海总医院、浙江大学医学院等研究机构的研究人员展开了深入研究。他们聚焦于赖氨酸特异性去甲基化酶 1（LSD1）在 TAO 中的作用，最终发现 LSD1 通过使组蛋白 H³赖氨酸 9 二甲基化（H³K9me₂）去甲基化，促进了脂肪细胞的生成，进而推动了 TAO 的发展。同时，研究还表明抑制 LSD1 的活性可以有效抑制脂肪生成，这为 TAO 的治疗提供了新的潜在靶点。该研究成果发表在《Epigenetics & Chromatin》杂志上，为 TAO 的研究和治疗开辟了新的方向。

研究人员在此次研究中运用了多种关键技术方法。在样本获取方面，收集了 TAO 患者和非 TAO 患者的眼眶脂肪组织样本。实验技术上，通过 RNA 测序（RNA-seq）分析 LSD1 基因敲低后 TAO 细胞的转录组变化；利用染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）确定 H³K9me₂在基因启动子区域的富集情况；还采用了油红 O 染色观察脂肪细胞内脂滴形成，以此来探究脂肪生成情况。

研究结果

1. 人眼眶脂肪组织的特征：研究人员对 TAO 患者和非 TAO 患者的眼眶脂肪组织进行了详细分析。通过组织学分析发现，TAO 患者眼眶脂肪组织体积比非 TAO 患者小，但脂肪细胞数量更多。同时，TAO 患者样本中脂肪细胞分化标志物（如 PPARγ、FABP4 等）的表达水平更高，且眼眶脂肪组织中还高表达米色脂肪组织标志物，炎症因子表达水平也较高。这些结果表明，TAO 患者眼眶内新脂肪细胞的生成和活性明显增加。
2. LSD1 介导的脂肪生成在 TAO 中的作用：在细胞水平研究中，研究人员分离并永生化了 TAO 和非 TAO 患者眼眶脂肪组织来源的细胞。结果显示，TAO 组细胞中炎症因子和脂肪生成标志物的表达水平高于非 TAO 组，且 LSD1 在 TAO 来源的细胞中高表达。进一步通过小发夹 RNA（shRNA）敲低 LSD1 后，发现炎症因子和脂肪生成标志物基因的表达水平显著降低，脂滴数量也减少，这表明 LSD1 是 TAO 进展的潜在调节因子。转录组分析表明，LSD1 敲低后，许多与脂质代谢和免疫相关的基因表达发生变化。此外，研究还发现 TAO 来源的细胞中 H³K9me₂的整体水平较低，LSD1 敲低可使其水平升高，同时降低 H³K4me₂水平。ChIP-seq 实验证实，LSD1 可使脂肪生成标志物基因和炎症基因启动子区域的 H³K9me₂去甲基化，从而激活这些基因的表达。
3. LSD1 酶活性失活抑制 TAO 中的脂肪生成：为验证 LSD1 作为抑制前脂肪细胞分化潜在靶点的理论，研究人员在 TAO 来源的细胞中诱导脂肪生成，并添加 LSD1 抑制剂炔丙基甘氨酸（pargyline）。结果发现，pargyline 能以剂量依赖的方式抑制脂滴形成，降低脂肪生成和炎症基因的表达。此外，已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗 TAO 的单克隆抗体替普罗单抗（teprotumumab），也能抑制脂滴形成和脂肪生成相关基因的表达。更重要的是，pargyline 和 teprotumumab 联合治疗对脂肪生成具有协同抑制作用，虽然对炎症因子水平没有影响，但在抑制脂肪生成方面效果显著。

研究结论与讨论

综上所述，该研究表明在 TAO 进程中存在表观遗传修饰失调，LSD1 在 TAO 患者的眼眶脂肪细胞组织和永生化细胞中高表达。LSD1 通过去除脂肪细胞分化相关基因启动子区域的 H³K9me₂，激活基因表达，促进 TAO 进展。LSD1 抑制剂能够有效抑制 TAO 来源细胞的脂肪生成，这为 TAO 的治疗提供了新的潜在靶点。

然而，目前仍有一些问题有待进一步研究。虽然明确了 LSD1 在 TAO 中的作用，但 LSD1 与促甲状腺激素受体（TSHR）或其他未知转录因子之间是否存在相互作用，以及这种相互作用如何调节 LSD1 的酶活性，尚不清楚。此外，LSD1 介导的脂肪生成对 TAO 细胞代谢的影响也需要更深入的探索。尽管如此，该研究依然为 TAO 的机制研究和临床干预提供了新的视角和方向，有望推动 TAO 治疗领域的进一步发展。