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代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）严重威胁全球约 25% 人口的健康，其发病机制尚不明晰。研究人员针对 AKAP1 在 MASLD 中的作用展开研究，发现 AKAP1 可抑制 GPAT1 活性，敲除 AKAP1 会加重 MASLD，这为 MASLD 治疗提供了新方向。
在现代快节奏生活中，肥胖、不良饮食习惯等因素使得代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的患病率不断攀升，成为全球范围内的重要公共卫生问题。MASLD 涵盖了从简单的肝脏脂肪变性到代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），甚至肝硬化等一系列病症，严重影响人们的健康。目前，仅有 resmetirom 被 FDA 批准用于治疗伴有中晚期肝纤维化的 MASH，但它的长期疗效和安全性仍有待进一步评估。为了深入了解 MASLD 的发病机制，探寻更有效的治疗方法，第四军医大学等研究机构的研究人员展开了深入研究 。
研究人员聚焦于 A 激酶锚定蛋白 1（AKAP1）在 MASLD 中的作用。AKAP1 作为一种支架蛋白，在细胞内信号转导中发挥着重要作用，然而其在肝脏脂质代谢和 MASLD 中的具体机制却一直不为人知。研究发现，肝细胞特异性敲除 AKAP1 会加剧高脂饮食（HFD）诱导的肝脏脂肪变性和快餐饮食（FFD）诱导的 MASH。具体表现为，敲除 AKAP1 的小鼠血清甘油三酯（TG）水平升高、肝脏重量增加、肝脏脂肪变性和炎症加重。相反，恢复肝脏中 AKAP1 的表达则能够改善这些症状。这一发现揭示了 AKAP1 在预防小鼠脂肪性肝炎方面的重要作用，为 MASLD 的治疗提供了新的潜在靶点。
为了探究 AKAP1 影响 MASLD 的内在机制，研究人员进行了一系列实验。通过免疫沉淀和质谱分析等技术，他们发现 AKAP1 能够直接与甘油 - 3 - 磷酸酰基转移酶 1（GPAT1）相互作用，并在蛋白激酶 A（PKA）的依赖下磷酸化 GPAT1，从而抑制其活性。GPAT1 是线粒体甘油磷脂合成的关键酶，它可将酰基辅酶 A 转化为溶血磷脂酸（LPA）。AKAP1 缺失会导致线粒体 GPAT 活性增强，LPA 水平升高，进而促进 TG 合成和肝脏炎症反应。进一步研究发现，LPA 可以激活过氧化物酶体增殖物激活受体 γ（PPARγ），增加脂肪生成相关基因的表达，促进 TG 积累。此外，AKAP1 缺失导致的 LPA 水平升高还能刺激库普弗细胞（KCs）分泌促炎细胞因子，引发肝脏炎症 。
为了验证这些发现，研究人员进行了一系列干预实验。通过敲低 GPAM（编码 GPAT1 的基因）来降低肝脏 LPA 水平，结果发现能够显著改善 AKAP1 缺失导致的 MASH 症状，减轻肝脏脂肪变性、炎症和纤维化。同时，使用 GalNAc - 缀合的 siRNA 靶向敲低 GPAT1，也能有效减轻饮食诱导的 MASLD。这些结果表明，抑制 GPAT1 介导的 LPA 生成可能是治疗 MASLD 的有效策略 。
在研究过程中，研究人员用到了多种关键技术方法。在动物实验方面，构建了肝细胞特异性 AKAP1 敲除小鼠模型，通过喂食不同饮食（如 HFD、FFD）诱导 MASLD 和 MASH 模型；还运用腺相关病毒（AAV）注射技术恢复或敲低相关基因表达。在细胞实验方面，对多种细胞系（如 AML - 12、HEK293T 等）进行培养和处理，模拟 MASLD 的细胞模型；采用免疫沉淀、质谱分析等技术研究蛋白间相互作用和修饰；运用脂质组学技术分析肝脏脂质成分变化。此外，还通过对人体肝脏样本和公共数据集分析，探究 AKAP1 在人类 MASLD 中的临床意义 。
研究结果具体如下：
- 肝细胞特异性 AKAP1 缺失加剧小鼠肝脏病变：构建肝细胞特异性 AKAP1 敲除小鼠（AKAP1 - HKO），喂食 HFD 或 FFD 后发现，AKAP1 - HKO 小鼠血清 TG 水平、肝脏重量增加，肝脏脂肪变性、炎症和纤维化程度加剧，表明 AKAP1 缺失会加重饮食诱导的肝脏损伤。
- 恢复肝脏 AKAP1 表达改善 MASH：通过 AAV8 - AKAP1 病毒恢复 AKAP1 - HKO 小鼠肝脏中 AKAP1 的表达，结果显示肝脏脂肪变性、炎症和纤维化等症状明显减轻，血清 ALT 和 AST 水平降低，说明恢复 AKAP1 表达可改善 MASH 。
- AKAP1 缺失促进肝脏 TG 合成：研究发现 AKAP1 - HKO 小鼠肝脏中参与 TG 合成的基因和蛋白表达增加，脂质组学分析显示肝脏 TG 和二酰甘油（DG）含量上升，而磷脂酰乙醇胺（PE）等含量下降，表明 AKAP1 缺失促进了 FFD 诱导的 TG 合成 。
- AKAP1 通过调节 GPAT1 影响 LPA 和 TG 合成：证实 AKAP1 与 GPAT1 相互作用，AKAP1 缺失降低了 GPAT1 的磷酸化水平，增强了线粒体 GPAT 活性，导致 LPA 水平升高。过表达 AKAP1 则抑制线粒体 GPAT 活性，减少 LPA 生成。此外，确定了 GPAT1 的两个关键磷酸化位点 Ser110 和 Ser611，突变这些位点会影响 GPAT 活性和 LPA、TG 合成 。
- 升高的 LPA 促进 Kupffer 细胞分泌 TNFα：将 LPA 直接导入肝细胞，发现可增加细胞内 TG 含量，诱导炎症反应，促进 TNFα 分泌。AKAP1 - HKO 小鼠肝细胞分泌的 LPA 增多，刺激 KCs 分泌更多的 TNFα，引发显著的炎症反应 。
- 敲低 GPAM 改善 AKAP1 缺失导致的 MASH：通过 AAV8 - shGPAM 敲低 GPAM，降低肝脏 LPA 水平，结果 AKAP1 - HKO 小鼠的 MASH 症状得到明显改善，肝脏脂肪变性、炎症和纤维化减轻 。
- AKAP1 在 MASLD 发病过程中表达上调：分析人体肝脏样本和小鼠模型发现，AKAP1 在 MASLD 患者和 FFD 喂养小鼠的肝脏中表达上调，且与 NAFLD 活动评分（NAS）呈正相关 。
- 靶向 GPAT1 可减轻饮食诱导的 MASLD：使用 GalNAc - siGPAM 靶向敲低 GPAT1，有效减轻了 FFD 喂养小鼠的肝脏脂肪变性，降低了肝脏脂质含量和血清 ALT、AST 水平 。
综上所述，本研究揭示了 AKAP1 在 MASLD 中的重要作用及机制。AKAP1 通过磷酸化并抑制 GPAT1 活性，减少 LPA 生成，进而抑制 TG 合成和肝脏炎症反应。这一发现为 MASLD 的治疗提供了新的潜在靶点和治疗策略，即靶向 AKAP1/PKA/GPAT1 信号体介导的 LPA 生成可能是治疗 MASLD 的理想方法，为未来开发更有效的 MASLD 治疗药物奠定了理论基础。同时，研究也强调了进一步研究该信号通路的必要性，以更好地理解 MASLD 的发病机制，推动相关药物研发，为全球众多 MASLD 患者带来新的希望。
