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DNA 损伤修复（DDR）对癌细胞存活和耐药性至关重要，是肿瘤治疗关键靶点。研究人员开展关于 VCP 在 DDR 中作用机制的研究，发现 VCP 与 KPNB1 相互作用，通过 KPNB1 转运入核，还找到小分子 Withaferin A（WA）可抑制 VCP 核定位，为肿瘤治疗提供理论依据。
DNA 损伤修复（DNA damage repair，DDR）是细胞生物学的基本过程，它能保护基因组的稳定性，预防像癌症这类疾病。许多蛋白质直接或间接参与调控 DDR 过程。含缬酪肽蛋白（Valosin-containing protein，VCP）属于腺苷三磷酸酶（adenosine triphosphatase，ATPase）家族成员，在 DDR 过程中发挥关键作用。VCP 在细胞质中产生，必须转运到细胞核才能参与 DDR。在这里，研究揭示了 VCP 以 Karyopherin β1（KPNB1）依赖的方式在 DDR 过程中发挥作用的分子机制，为开发针对这一过程的小分子抑制剂提供了重要理论基础。
DNA 损伤修复（DDR）对癌细胞的存活和治疗耐药性至关重要，是肿瘤治疗的关键靶点。真核生物 AAA? 腺苷三磷酸酶含缬酪肽蛋白（VCP）从细胞质转运到细胞核，在 DDR 过程中起着关键作用。然而，VCP 的核转运以及在 DDR 中的分子机制仍不明确。研究通过化学和免疫沉淀质谱方法确定 VCP 是一种与 KPNB1 相互作用的蛋白。进一步的生化研究表明，KPNB1 直接将 VCP 转运到细胞核。研究还鉴定出 Withaferin A（WA）是一种小分子，它可以通过与 KPNB1 的 CYS158共价结合来延缓 VCP 的核定位。进一步研究证实，WA 在体内通过阻断 VCP 的核定位影响 DDR 通路，是一种有效的抗肿瘤候选药物。研究结果揭示了 VCP 以 KPNB1 依赖的方式在 DDR 中发挥作用的机制，为开发针对这一过程的小分子抑制剂提供了重要理论基础。
