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嗜铬细胞瘤（Pheo）存在转移风险且治疗手段有限。研究人员围绕 Pheo 中 LRP1B 的调控机制展开研究。结果发现 DNMT3B 介导 LRP1B 启动子高甲基化促进 Pheo 进展。该研究为 Pheo 的诊疗提供新方向。
在医学领域，肿瘤一直是威胁人类健康的重大难题，嗜铬细胞瘤（Pheo）作为一种神经内分泌肿瘤，虽然大部分是良性的，但仍有 2 - 26% 的亚型具有高转移性。它会分泌儿茶酚胺，引发头痛、高血压等一系列严重症状，甚至导致休克和中风。目前，手术和放射性药物是主要治疗手段，然而这些方法在预防 Pheo 转移方面存在明显局限。因此，深入了解 Pheo 肿瘤进展和转移的分子机制，开发精准治疗方案迫在眉睫。
新疆维吾尔自治区人民医院的研究人员针对这一难题展开研究，他们聚焦于肿瘤抑制基因 LRP1B（low density lipoprotein receptor - associated protein 1B，低密度脂蛋白受体相关蛋白 1B）在 Pheo 中的作用机制。研究发现，DNMT3B 介导 LRP1B 启动子的高甲基化，进而促进 Pheo 的进展。这一成果发表在《Epigenetics & Chromatin》杂志上，为 Pheo 的诊断和治疗开辟了新的方向。
研究人员采用了多种关键技术方法。在样本方面，收集了 34 例来自新疆维吾尔自治区人民医院手术切除患者的嗜铬细胞瘤组织及其相邻组织。实验技术上，运用实时荧光定量聚合酶链反应（RT - qPCR）检测基因的 mRNA 表达水平；蛋白质免疫印迹法（western blot）分析蛋白质表达情况；免疫组织化学（IHC）观察组织中蛋白的定位和表达；甲基化特异性 PCR（MSP）测定 DNA 甲基化水平；染色质免疫沉淀（ChIP）验证蛋白质与 DNA 的相互作用；还通过细胞克隆形成实验、Transwell 实验以及体内移植实验评估细胞的增殖、迁移和侵袭能力。
研究结果如下：
- LRP1B 在 Pheo 中低表达：研究人员收集 34 例 Pheo 患者的临床样本，经 RT - qPCR、western blot 和 IHC 检测发现，Pheo 组织中 LRP1B 的 mRNA 和蛋白质水平均下降，且其表达差异与患者 Ki67 增殖指数相关。这表明 LRP1B 在 Pheo 的发生发展中可能起着重要作用。
- LRP1B 启动子在 Pheo 中高甲基化：在 Pheo 细胞系 PC12 中，LRP1B 的 mRNA 和蛋白水平同样降低。通过 Methprimer 预测 LRP1B 启动子区域存在两个 CpG 岛，MSP 检测显示 PC12 细胞以及 Pheo 患者癌组织中 LRP1B 的 DNA 甲基化水平较高。由此推测，LRP1B 启动子的高甲基化可能是其在 Pheo 中表达下调的原因。
- DNMT3B 介导 LRP1B 启动子甲基化：DNMT1、DNMT3A 和 DNMT3B 是 DNA 甲基化的主要催化酶。研究发现，在 Pheo 组织中，DNMT3A 和 DNMT3B 表达上调，且敲低 DNMT3B 后 LRP1B 表达上调最为显著。进一步实验证实，DNMT3B 可与 LRP1B 启动子直接相互作用，表明 DNMT3B 通过介导 LRP1B 启动子甲基化抑制其表达。
- DNMT3B 促进 Pheo 进展：敲低 DNMT3B 后，PC12 细胞的增殖、迁移和侵袭能力显著受到抑制，说明 DNMT3B 能够促进 Pheo 的进展。
- DNMT3B 通过抑制 LRP1B 促进 Pheo 进展：通过共转染实验发现，过表达 LRP1B 可抑制 Pheo 细胞的增殖、迁移和侵袭，但这种抑制作用会被 DNMT3B 过表达所抵消。这表明 DNMT3B 通过抑制 LRP1B 来促进 Pheo 的进展。
- 过表达 LRP1B 抑制 Pheo 肿瘤生长：在体内实验中，将过表达 LRP1B 的 PC12 细胞移植到裸鼠体内，结果显示肿瘤明显小于对照组。H&E 染色和 Ki67 检测进一步证实，LRP1B 能够抑制肿瘤生长。
研究结论表明，DNMT3B 介导肿瘤抑制基因 LRP1B 的高甲基化，进而促进 Pheo 的进展。这一研究成果意义重大，它揭示了 Pheo 发生发展的新机制，为 Pheo 的诊断提供了潜在的生物标志物，也为开发新的治疗策略提供了理论依据。未来，研究人员可以基于这一机制，探索针对 DNMT3B 或 LRP1B 的靶向治疗方法，有望改善 Pheo 患者的预后。同时，该研究也为其他肿瘤的研究提供了参考，推动了肿瘤领域的发展。
