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膀胱癌（BC）中膀胱尿路上皮癌（BUC）占比超 90%，患者生存率低、预后差。研究人员探究 circ_RPPH1 在 BUC 中的作用机制，发现其通过 EIF4A3/N-cadherin/Vimentin 通路促进肿瘤增殖和上皮 - 间质转化（EMT），为 BUC 治疗提供新靶点。
膀胱癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤，其中膀胱尿路上皮癌（BUC）更是占据了膀胱癌病例的 90% 以上。对于非肌肉浸润性膀胱癌患者，5 年生存率约为 85%，但肌肉浸润性膀胱癌患者因远处转移，5 年生存率仅为 6% 。即便采用手术、放疗和化疗等综合治疗手段，侵袭性和转移性膀胱癌仍导致较高的死亡率。而且，随着生活习惯的改变和人口老龄化，BUC 的发病率逐年上升，术后复发率高，患者的预后情况堪忧。因此，深入探究 BUC 的发病机制，寻找全新的治疗靶点，成为了医学领域亟待解决的难题。
在这样的背景下，来自德阳市人民医院、淮安市淮安医院以及湖北文理学院附属襄阳市中心医院的研究人员展开了相关研究。他们聚焦于 circ_RPPH1 在 BUC 中的作用机制，最终发现 circ_RPPH1 能够促进 BUC 细胞的增殖和上皮 - 间质转化（EMT）。这一发现为 BUC 的治疗提供了新的潜在靶点和策略，在膀胱癌的研究和治疗领域具有重要意义。该研究成果发表在《Hereditas》杂志上。
研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。在样本获取上，收集了 30 例膀胱癌患者的肿瘤组织及配对的癌旁正常组织。实验技术方面，主要包括：通过 RT-qPCR 技术检测 circ_RPPH1 的表达水平；利用细胞转染技术对 circ_RPPH1 和 EIF4A3 进行干预；采用免疫印迹（Immunoblotting）分析相关蛋白表达；运用 RNA 免疫沉淀（RIP）和 RNA pull-down 实验验证分子间的相互作用 。
下面来看具体的研究结果：
- circ_RPPH1 在 BUC 组织中的表达及相关性：研究人员对 40 例个体的 BUC 组织和正常组织进行检测，发现 BUC 组织中 circ_RPPH1 表达上调。进一步在 T24、5637、J82 和 SV-HUC-1 细胞中检测，也证实了这一结果。临床数据分析显示，circ_RPPH1 的表达与肿瘤的病理 TNM 分期和分级高度相关，但与患者年龄、肿瘤大小、性别以及转移情况无明显关联。这表明 circ_RPPH1 在 BUC 的发生发展过程中可能扮演着重要角色。
- circ_RPPH1 对 BUC 细胞的影响：将 si-circ_RPPH1 转染到 T24 和 5637 细胞中，有效降低了 circ_RPPH1 的表达水平。通过克隆形成实验和 CCK-8 实验发现，circ_RPPH1 表达降低后，T24 和 5637 细胞的增殖能力明显受到抑制。同时，伤口愈合实验和 Transwell 实验结果显示，细胞的迁移和侵袭能力也显著下降。这说明 circ_RPPH1 对 BUC 细胞的增殖、迁移和侵袭具有促进作用。
- circ_RPPH1 对 BUC 细胞 EMT 的影响：由于 EMT 与肿瘤细胞的迁移和侵袭能力密切相关，研究人员检测了 circ_RPPH1 敲低后 EMT 标记蛋白的变化。免疫印迹结果表明，circ_RPPH1 敲除后，N-cadherin 和 Vimentin 蛋白表达下降，而 E-cadherin 蛋白表达增强。这意味着 circ_RPPH1 缺失能够抑制 BUC 细胞的 EMT 过程。
- circ_RPPH1 与 EIF4A3 的相互作用及对 EMT 的调控：通过 CircInteractome 预测并经实验验证，circ_RPPH1 能够与 EIF4A3 结合。RIP 和 RNA pull-down 实验进一步证实了二者的相互作用，且沉默 circ_RPPH1 不影响 EIF4A3 的表达。circ_RPPH1 过表达后，RIP 实验显示 EIF4A3 在 N-cadherin 和 Vimentin mRNA 上的富集减少，说明 circ_RPPH1 可能通过阻止 EIF4A3 招募 EMT 相关蛋白的 mRNA 来调节 EMT。敲除 EIF4A3 后，N-cadherin 和 Vimentin 表达上调，共转染 si-EIF4A3 和 si-circ_RPPH1 可以逆转 circ_RPPH1 对 EMT 的抑制作用。
研究结论和讨论部分指出，circ_RPPH1 在 BUC 组织中表达上调，且与肿瘤侵袭深度相关，敲除 circ_RPPH1 可抑制 BUC 细胞的增殖、迁移、侵袭和 EMT 过程。circ_RPPH1 通过与 EIF4A3 结合，抑制 EIF4A3 对 EMT 相关蛋白 mRNA 的招募，进而促进 EMT 和 BUC 细胞增殖，揭示了 circ_RPPH1/EIF4A3/N-cadherin/Vimentin 轴在 BUC 中的重要作用，为 BUC 的治疗提供了新的靶点和策略。不过，研究也存在一定的局限性，例如样本量较小，可能导致 circ_RPPH1 与 TNM 分期、淋巴结转移之间的关系未得到准确反映；circ_RPPH1 与 EIF4A3 结合特异性的分子决定因素尚不明确。未来的研究需要扩大患者队列，纳入纵向数据评估预后价值，并开展结构研究深入解析二者结合的分子机制。但无论如何，该研究为膀胱癌的治疗开辟了新的方向，具有重要的理论和临床意义 。
