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三阴性乳腺癌（TNBC）缺乏有效靶向治疗，预后差。研究人员探究细胞周期蛋白 E1（CCNE1）在 TNBC 中的作用，发现 CCNE1 高表达与不良预后相关，敲低 CCNE1 可抑制 TNBC 细胞增殖、迁移等，揭示其通过 ANLN 影响癌细胞干性与进展，为 TNBC 治疗提供新靶点。
在女性群体中，乳腺癌堪称 “头号杀手”，是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着女性的生命健康。而三阴性乳腺癌（TNBC）更是乳腺癌中的 “狠角色”，它缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体 2（HER2）的表达，占所有乳腺癌病例的 10 - 20%。由于其侵袭性强，目前治疗手段有限，患者预后往往较差，这使得探寻 TNBC 的发病机制和新的治疗靶点成为医学研究领域的迫切需求。
为了攻克这一难题，南昌大学附属赣州医院的研究人员挺身而出，开展了一项意义重大的研究。他们将目光聚焦于细胞周期蛋白 E1（CCNE1），试图揭开它在 TNBC 发生和发展过程中的神秘面纱。经过一系列深入研究，他们发现 CCNE1 在 TNBC 组织中的表达显著高于正常组织，而且高表达的 CCNE1 与患者不良预后密切相关。更为关键的是，他们揭示了 CCNE1 通过稳定 Anillin（ANLN）蛋白，维持 TNBC 细胞的干细胞特性并促进肿瘤恶性进展的分子机制。这一发现为 TNBC 的治疗提供了全新的潜在靶点，为众多 TNBC 患者带来了新的希望。该研究成果发表在《Cell Death Discovery》杂志上。
在这项研究中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先，他们借助癌症基因组图谱（TCGA）数据库进行全面的生物信息学分析，从海量数据中挖掘 CCNE1 与 TNBC 的潜在联系。同时，利用免疫组化（IHC）技术，直观地观察 CCNE1 在组织中的表达和分布情况。在细胞实验层面，通过 qRT - PCR 和 western blotting 分别从 mRNA 和蛋白质水平检测相关基因和蛋白的表达变化，以此深入探究 CCNE1 的生物学功能。
下面来详细看看研究结果。在 “CCNE1 表达与 TNBC 临床病理特征的相关性” 方面，研究人员分析 TCGA 数据库发现，乳腺癌组织和正常组织的 CCNE1 表达存在显著差异。通过将 TNBC 样本按 CCNE1 表达水平分组，进行 Kaplan - Meier 分析和 Cox 多变量回归分析，结果表明高表达 CCNE1 的患者总生存期更短，CCNE1 是独立的预后指标。IHC 染色进一步证实，CCNE1 在 TNBC 肿瘤组织中的表达明显高于正常组织，且主要定位于肿瘤细胞的细胞质和细胞核 - 细胞质交界处。此外，CCNE1 表达与肿瘤分级和 T 浸润显著相关。
“敲低 CCNE1 抑制 TNBC 细胞生长和转移” 实验中，研究人员构建了 CCNE1 敲低的 TNBC 细胞模型。MTT 检测和细胞克隆形成实验显示，敲低 CCNE1 后，TNBC 细胞的增殖能力显著下降；流式细胞术分析发现，细胞凋亡明显增加；伤口愈合实验和 Transwell 实验表明，细胞的迁移和侵袭能力也受到抑制。在体内实验中，将 CCNE1 敲低的 MDA - MB - 231 细胞注射到裸鼠体内，建立异种移植瘤模型，结果发现肿瘤的生长受到明显抑制，肿瘤体积和重量都显著减小。
在 “CCNE1 通过 ANLN 维持 TNBC 细胞的干细胞特性并促进恶性进展” 研究中，借助 STRING 数据库预测发现 ANLN 与 CCNE1 相互作用可能性高。构建 ANLN 敲低和 CCNE1 过表达的 TNBC 细胞模型并进行功能恢复实验，结果显示 ANLN 敲低可部分逆转 CCNE1 过表达诱导的细胞增殖和迁移增强。而且，ANLN 敲低会抑制 TNBC 干细胞特性，而 CCNE1 可增强这些特性，ANLN 敲低则会削弱 CCNE1 的这种调节作用。体内实验也证实，ANLN 敲低能部分逆转 CCNE1 过表达促进肿瘤生长的作用。
“CCNE1 通过对抗 FZR1 介导的泛素化修饰稳定 ANLN” 研究中，通过对 TNBC 样本的分析，发现 CCNE1 与 ANLN 表达呈正相关，且二者主要共定位于细胞核。免疫沉淀实验证实了它们之间的相互作用。进一步研究发现，CCNE1 可能通过蛋白酶体途径调节 ANLN 蛋白表达，敲低 CCNE1 会增加 ANLN 的泛素化水平。通过数据库搜索和实验验证，确定 Fizzy 相关蛋白 1（FZR1）是调节 ANLN 的 E3 泛素连接酶，CCNE1 与 FZR1 竞争 ANLN 的泛素化，高表达的 CCNE1 可稳定 ANLN 蛋白水平。
最后在 “CCNE1 通过 ANLN 的泛素化修饰发挥调控功能” 研究中，预测并突变 ANLN 的泛素化位点，发现 CCNE1 介导的 ANLN 泛素化修饰主要发生在赖氨酸 143 位点。突变该位点不影响 ANLN 本身的功能，但会影响 CCNE1 对 TNBC 细胞增殖、克隆形成、干细胞特性等的调控作用，表明 “CCNE1 介导的 ANLN 泛素化” 对 CCNE1 在 TNBC 中的调控功能至关重要。
综合来看，这项研究意义非凡。它首次明确了 CCNE1 在 TNBC 中的亚型特异性预后价值，揭示了 CCNE1 - ANLN 调控轴维持 TNBC 干细胞特性的新机制，以及 CCNE1 - FZR1 竞争性泛素化的新模式。这些发现为 TNBC 的治疗提供了新的潜在靶点和生物标志物，有望推动 TNBC 的精准治疗发展。然而，研究也存在一定局限性，如动物模型无法完全模拟肿瘤微环境，临床样本量较小等。未来还需要进一步深入研究，以完善对 TNBC 发病机制的认识，为患者提供更有效的治疗方案。
