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更年期相关胆固醇代谢紊乱威胁女性健康，机制不明。研究人员以卵巢切除小鼠和细胞为模型，研究 PRKRA 与胆固醇代谢紊乱关系。发现 PRKRA 下调与更年期胆固醇代谢紊乱有关，为相关疾病治疗提供新方向。
在女性的生命历程中，更年期是一个重要的阶段。随着社会发展，女性平均寿命延长，而更年期年龄却基本不变，这使得更年期相关健康问题愈发受到关注。更年期相关胆固醇代谢紊乱，如同隐藏在女性健康道路上的 “暗礁”，可引发心血管疾病、脂肪肝、高血脂等多种病症，严重威胁女性的身体健康。然而，长期以来，其背后的机制却像一团迷雾，让科研人员难以捉摸。此前，虽然有研究聚焦于雌激素和 FSH 在其中的作用，但它们的具体调控机制仍存在诸多争议，而且激素替代疗法不仅无法完全改善相关问题，还伴随着乳腺癌、静脉血栓等副作用，这无疑给相关研究和治疗带来了巨大挑战。
为了揭开这层神秘的面纱，复旦大学附属妇产科医院等机构的研究人员挺身而出，开展了一项极具意义的研究。他们将目光聚焦于 PRKRA（蛋白激酶 R 激活蛋白），试图探索其与更年期相关胆固醇代谢紊乱之间的联系。最终，他们发现 PRKRA 参与了更年期相关胆固醇代谢紊乱过程，这一发现为后续相关疾病的治疗带来了新的希望。该研究成果发表在《Lipids in Health and Disease》杂志上。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先构建卵巢切除（OVX）小鼠模型模拟更年期状态；通过 ELISA 测定血清E2和 FSH 水平，以此验证手术是否成功；采用定量聚合酶链反应（qPCR）和 Western blotting 检测基因和蛋白表达水平；运用 RNA 测序技术分析基因表达变化；借助细胞计数试剂盒 - 8（CCK8）测定细胞活力 。
研究结果如下：
- OVX 小鼠出现异常脂质谱：研究人员建立了 OVX 小鼠模型，模拟更年期状态。结果发现，与假手术组相比，OVX 小鼠出现生殖器器官萎缩、血清E2水平降低、FSH 水平升高的现象。同时，其肝脏脂质滴积累增多，血清总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和甘油三酯（TG）水平显著增加，这表明卵巢切除可独立诱导小鼠胆固醇代谢紊乱1。
- OVX 抑制肝脏 PRKRA 的表达：通过 qPCR 和 Western blotting 检测，发现 OVX 小鼠肝脏中 PRKRA 的 mRNA 和蛋白表达水平均下降，并且 PRKRA mRNA 水平与血清总胆固醇水平呈负相关，这暗示 PRKRA 可能参与了卵巢切除诱导的胆固醇代谢紊乱2。
- E2/FSH 调节 HepG2 和 HuH7 细胞中 PRKRA 的表达：研究发现，E2能降低细胞内 TC 水平，FSH 则使其升高。进一步研究表明，E2可增加 PRKRA 的 mRNA 和蛋白表达水平，而 FSH 起抑制作用，这说明 PRKRA 的表达受E2和 FSH 的调控34。
- PRKRA 敲低导致细胞内胆固醇水平升高和 LDL 摄取减少：设计 siRNA 敲低 PRKRA 表达后，发现 HepG2 和 HuH7 细胞内 TC 水平升高，LDL 摄取能力下降，这表明 PRKRA 对肝脏胆固醇代谢具有重要影响56。
- RNA-seq 显示 PRKRA 表达参与胆固醇生物合成途径：对 PRKRA 敲低的 HepG2 细胞进行 RNA 测序，发现胆固醇生物合成途径显著富集。敲低 PRKRA 后，胆固醇合成关键酶 HMGCS1 的蛋白表达增加，LDLR 的表达降低，这揭示了 PRKRA 影响胆固醇代谢的潜在机制78。
- PRKRA 过表达降低肝细胞系中细胞内胆固醇水平并增加 LDL 摄取：构建 PRKRA 过表达的 HuH7 细胞系，结果显示细胞内 TC 浓度降低，LDL 摄取能力增强，同时 HMGCS1 蛋白水平下降，LDLR 蛋白表达上升，进一步证实了 PRKRA 在胆固醇代谢中的重要作用910。
研究结论和讨论部分指出，本研究首次提出 PRKRA 参与更年期相关胆固醇代谢，为该领域的研究开辟了新的方向。尽管研究存在一定局限性，如无法获取人类肝脏样本验证 PRKRA 蛋白水平变化、缺少雌激素替代治疗组等，但这依然为后续研究提供了重要线索。未来研究可针对这些不足展开，有望进一步揭示更年期相关胆固醇代谢紊乱的机制，为开发更有效的治疗策略奠定基础，从而为广大更年期女性的健康保驾护航。
