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头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）对 PI3Kα 抑制剂易产生获得性耐药。研究人员通过对 HNSCC 患者来源的异种移植模型（PDXs）进行研究，发现 miR - 17 - 92 簇下调 PTEN 致耐药，抑制 PLK1 可降低耐药类器官活力，为耐药 HNSCC 治疗提供新策略。
在医学领域，头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是一种常见的恶性肿瘤，它如同一个隐匿在口腔、咽喉等部位的 “恶魔”，严重威胁着人们的健康。HNSCC 在全球范围内发病率较高，是第六大常见癌症。目前针对它的治疗手段，像手术、放疗和化疗，虽然能在一定程度上对抗肿瘤，但也伴随着诸多问题。这些治疗方法会给患者带来明显的痛苦和毒副作用，而且患者的 5 年生存率并不理想。更糟糕的是，HNSCC 患者在接受治疗时，经常会出现肿瘤复发的情况，其中一个重要原因就是肿瘤对药物产生了耐药性。
在众多治疗策略中，利用 PI3K 抑制剂治疗 HNSCC 原本是一个充满希望的方向。因为 HNSCC 常常存在 PI3K 信号轴的改变，尤其是 PIK3CA 基因的变化。然而，现实却给了这个治疗方案沉重一击，随着时间推移，肿瘤会自发地对 PI3Kα 抑制剂产生耐药性，使得治疗效果大打折扣。为了攻克这一难题，来自不同研究机构的研究人员携手展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Drug Resistance Updates》上，为 HNSCC 的治疗带来了新的曙光。
研究人员为了探究 HNSCC 对 PI3Kα 抑制剂产生获得性耐药的机制，采用了多种关键技术方法。他们建立了 HNSCC 患者来源的异种移植模型（PDXs）队列，将其分为对 alpelisib（一种 PI3Kα 抑制剂）有反应和无反应的两组。通过对这些模型进行 microRNA（miRNA）表达谱分析，研究人员初步筛选出可能与耐药相关的 miRNA。同时，他们利用 CRISPR/Cas9 基因编辑技术和 siRNA 干扰技术，在细胞模型中研究 PTEN 基因在耐药过程中的作用。此外，还构建了 PTEN-/-的等基因和对 alpelisib 耐药的细胞模型，并借助磷酸化蛋白质组学分析以及 PI3Kα 抑制剂耐药的类器官模型，深入探究耐药机制和新的治疗靶点。
下面我们来详细看看研究的具体结果：
- Alpelisib 依赖的 microRNA 调节区分 HNSCC PDXs 的反应者和非反应者：研究人员对 18 个 HNSCC PDX 模型的肿瘤进行 miRNA 表达谱分析，其中 12 个对 alpelisib 有反应，6 个无反应。通过无监督层次聚类分析，发现了 62 个在耐药 PDXs 中表达改变的 miRNA，这表明这些 miRNA 可能在耐药过程中发挥重要作用。
- miR - 17 - 92 簇在 alpelisib 耐药的 HNSCC 细胞中上调并下调 PTEN：进一步研究发现，在 alpelisib 耐药的细胞中，miR - 17 - 92 簇中的 miR - 17 - 5p、miR - 19b - 3p 和 miR - 20a - 5p 表达上调。机制研究表明，高活性的 c - Myc 被招募到 MIR17HG 调控区域，维持了这些 miRNA 的表达，而它们又会下调肿瘤抑制基因 PTEN 的表达。
- PTEN 缺失或耗尽赋予 HNSCC 细胞对 alpelisib 的耐药性：利用 CRISPR/Cas9 技术敲除 PTEN 基因，或通过 siRNA 干扰使 PTEN 基因表达降低，结果发现 HNSCC 细胞对 alpelisib 产生了耐药性，这直接证明了 PTEN 在耐药过程中的关键作用。
- 鉴定 PTEN 依赖的磷酸化事件及 PLK1 作为潜在治疗靶点：通过磷酸化蛋白质组学分析，研究人员鉴定出 PTEN 依赖的磷酸化事件，如 p - PLK1 - T210 参与了耐药过程。有趣的是，用药物抑制 PLK1 后，PI3Kα 耐药的类器官活力显著降低，这表明 PLK1 可能是治疗耐药 HNSCC 的一个潜在有效靶点。
从研究结论和讨论部分来看，这项研究意义重大。它揭示了一种全新的、由 miRNA 驱动的非遗传机制，这种机制导致了 HNSCC 对 PI3Kα 抑制剂的获得性耐药。研究人员将高活性的 c - Myc、持续表达的 miR - 17 - 92 以及 PTEN 的下调联系起来，为理解耐药机制提供了新的视角。而且，研究还提出靶向 PTEN 依赖的下游效应器，比如 PLK1，可能会成为治疗耐药 HNSCC 的有力策略。这一研究成果为未来 HNSCC 的治疗开辟了新的方向，有望帮助更多患者战胜这一可怕的疾病。
