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结直肠癌（CRC）肝转移预后差，立体定向体部放疗（SBRT）疗效受限。研究人员探究增强 SBRT 疗效策略，发现 SBRT 抑制 SLC7A11 表达，联合索拉非尼可促铁死亡、抑瘤生长。该成果为 CRC 肝转移治疗提供新选择。
在癌症治疗的漫长征程中，结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）宛如一座难以攻克的大山，严重威胁着人们的健康。据统计，CRC 在全球范围内是第三大常见癌症，也是癌症相关死亡的主要原因之一，且其死亡率在不同地区差异显著，比如在美国是第三大致命癌症，在中国则位居第五。而肝转移更是让 CRC 的治疗雪上加霜，约 20 - 25% 的 CRC 患者会出现肝转移，即便采用多种治疗手段，转移性结直肠癌（Metastatic Colorectal Cancer，mCRC）患者的 5 年生存率仍低于 15% 。
立体定向体部放疗（Stereotactic Body Radiation Therapy，SBRT）本是为不可切除的肝转移患者带来局部控制希望的有效手段，然而，肿瘤细胞的固有和获得性耐药却极大地限制了它的疗效。在临床治疗过程中，医生们发现同样是 CRC 肝转移患者，对 SBRT 的反应却大相径庭。有的患者效果显著，肿瘤得到有效控制；而有的患者却几乎没有效果，肿瘤依旧肆虐生长。这背后的机制究竟是什么呢？
为了解开这些谜团，暨南大学的研究人员勇挑重担，开展了一项意义重大的研究。他们致力于寻找增强 SBRT 对 CRC 肝转移患者疗效的策略，并深入探究其潜在机制。研究成果发表在《Drug Resistance Updates》上，为 CRC 肝转移的治疗带来了新的曙光。
研究人员在探索过程中，运用了多种关键技术方法。他们通过转录组测序技术，分析暴露于 SBRT 的 CRC 细胞的基因表达变化，从而发现关键基因的改变。同时，对患者样本进行收集和分析，这些样本均来自暨南大学附属第一医院 2016 年 1 月至 2023 年 11 月手术且未进行 SBRT 治疗的 30 例 CRC 患者，为研究提供了坚实的临床依据。
下面让我们详细了解一下研究的主要结果：
- SLC7A11 与 CRC 肝转移患者 SBRT 敏感性相关：研究人员用不同剂量（200cGy、300cGy、400cGy、500cGy 和 600cGy）的辐射处理代表 CRC 细胞的 DLD1 和代表 mCRC 细胞的 KM12-SM 两种细胞系。结果发现，200 - 400cGy 的辐射剂量对 CRC 细胞生长无明显抑制作用，500cGy 时部分抑制细胞活性，600cGy 时抑制作用更明显 。进一步研究表明，SLC7A11 的表达水平与 CRC 对 SBRT 的敏感性密切相关，这为后续研究指明了方向。
- SBRT 通过影响相关通路和蛋白抑制 SLC7A11 表达：深入研究发现，SBRT 能够抑制 SLC7A11 的表达，这一过程与肿瘤细胞应对氧化应激的能力有关。SBRT 通过阻碍 JNK（c-Jun N-terminal Kinase）和 c-Jun 的磷酸化，以及 NRF2（Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2）的转录，削弱了肿瘤细胞维持氧化应激的能力。NRF2 作为氧化还原稳态的主要转录调节因子，在 CRC 中，其过表达与预后不良和治疗耐药相关。而 JNK/c-Jun 轴被激活后会磷酸化 c-Jun，增强其驱动包括 NRF2 在内的促生存基因表达的能力，形成一个促进肿瘤细胞抵抗铁死亡的前馈回路。SBRT 打破了这个回路，降低了 SLC7A11 的表达 。
- 索拉非尼联合 SBRT 抑制肿瘤生长：索拉非尼能够靶向 SLC7A11，抑制其功能。研究发现，索拉非尼联合 SBRT 对肿瘤生长具有显著的抑制作用。索拉非尼通过抑制 SLC7A11，减少胱氨酸摄取，限制谷胱甘肽（Glutathione，GSH）合成，进而降低谷胱甘肽过氧化物酶 4（Glutathione Peroxidase 4，GPX4）的活性，使得脂质过氧化物积累达到毒性水平，触发铁死亡（Ferroptosis，一种铁依赖的、由脂质过氧化驱动的细胞死亡方式） 。此外，索拉非尼还通过影响铁代谢途径，增加细胞内游离铁水平，促进芬顿反应，进一步增强铁死亡诱导作用。
- 临床试验证实联合治疗的有效性和安全性：一项 II 期临床试验为索拉非尼联合 SBRT 的治疗方案提供了有力的临床证据。该试验表明，这种联合治疗能够克服高 SLC7A11 表达的肝 mCRC 的耐药性，通过诱导铁死亡抑制肿瘤生长。同时，联合治疗展现出良好的临床效果和安全性，为 CRC 肝转移患者提供了一种新的、有效的治疗选择 。
综合上述研究结果，研究人员得出结论：SLC7A11 的表达是 mCRC 对放疗耐药的关键因素，SBRT 联合索拉非尼靶向 SLC7A11 的治疗策略，能够通过促进铁死亡有效抑制肿瘤生长。这一研究成果意义非凡，它为 CRC 肝转移的治疗开辟了新的道路，为那些在传统治疗中疗效不佳的患者带来了新的希望。联合治疗方案克服了肿瘤对 SBRT 的耐药性，且具有良好的安全性，有望成为 CRC 肝转移临床治疗的重要选择。同时，该研究也为深入理解 CRC 的耐药机制和开发更多针对性治疗策略提供了重要的理论依据，推动了癌症治疗领域的进一步发展。
