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对于肝癌（HCC）肝移植（LT）患者，米兰标准存在局限性。研究人员开展多组学分析相关研究，对肿瘤组织进行 RNA 测序、蛋白质组分析和 ATAC 测序。结果发现 CAF - 干性特征与患者不良预后相关，该研究有助于精准筛选 LT 患者。
在肝癌治疗领域，肝移植是一种重要的治疗手段，尤其是对于符合米兰标准（单个肿瘤直径≤5cm，或最多 3 个肿瘤，每个直径≤3cm，无肝外转移，无大血管侵犯）的肝细胞癌（HCC）患者，其 5 年总生存率可达 70%。然而，临床上许多患者的病情超出了米兰标准，对于这部分患者，如何精准筛选出可能有较好预后的人群，一直是医学研究的重点难题。而且，传统的基于肿瘤形态（如肿瘤大小和数量）和甲胎蛋白（AFP）值的标准，在预测患者预后和筛选合适的肝移植受者方面存在局限性。同时，在中国，HCC 患者在成人肝移植受者中占比超过 40%，且大多与乙肝病毒（HBV）相关，但针对 HBV 相关 HCC 肝移植受者生存相关的分子生物学特征研究较少。在这样的背景下，为了更精准地识别超出米兰标准的 HCC 患者中可能有可接受预后的人群，来自浙江大学医学院附属第一医院、大连医科大学附属第二医院等多家机构的研究人员开展了一项重要研究，相关成果发表在《Nature Communications》上。
研究人员主要运用了 RNA 测序（RNA - seq）、蛋白质组分析和转座酶可及染色质测序（ATAC - seq）等关键技术方法。研究样本来自多个医院的 HCC 患者，其中 100 例患者的肿瘤样本用于构建转录组亚组模型（推导队列），80 例患者的样本用于验证（验证队列）。
研究结果如下：
- 转录组分析定义与肝移植后生存相关的 HCC 亚组：通过对转录组数据的分析，研究人员筛选出 57 条正调控通路和 1 条负调控通路，并基于这些通路的转录组活性进行无监督聚类，将 100 例 HCC 患者分为低风险组（n = 39）、中风险组（n = 30）和高风险组（n = 31）。这三个亚组在总生存（OS）和复发率上有显著差异，且被确定为肝移植预后的独立预测指标。在验证队列中也得到了类似结果，同时研究还发现传统的肿瘤形态参数和生物标志物不能准确选择合适的肝移植患者。
- 癌症干性特征主导 HCC 患者肝移植后的不良生存：比较高风险组和低风险组，发现高风险组中癌症干细胞（CSC）通路显著上调，通过分析 27 种癌症干性相关基因，进一步证实这些基因在高风险组中上调。从蛋白质表达水平看，高风险组中与干性相关的通路富集，且一些干性生物标志物（如 CD44、ENG、MCAM 和 THY1）高表达预示着不良的 OS。
- 积累的癌相关成纤维细胞（CAFs）与 HCC 的高干性相关：通过反卷积分析发现，CAFs 在高风险组中显著富集。mIF 染色和相关分析表明，CAFs 高浸润组的干性相关基因表达更高，且 HCC 患者 CAFs 高浸润预后更差。此外，对单细胞 RNA 测序数据的分析也支持这一结论。
- ATAC - seq 揭示与干性相关基因的转录因子：ATAC - seq 分析确定了高风险组中驱动 HCC 干性的关键转录因子（TFs），如 XRCC5、MYCN、TFAP2C 等。这些 TFs 与 CSC 基因表达呈正相关，进一步验证了癌症干性在研究分类中的重要作用。
- CAF 来源的 CXCL12 通过 CXCR4 促进 XRCC5 维持 HCC 细胞的干性：研究发现 CXCR4 在高风险组 HCC 组织中高表达，其配体 CXCL12 由 CAFs 分泌。实验表明，外源性给予 CXCL12 可提高 HCC 细胞中 XRCC5 水平，敲低 CXCR4 则可消除这一作用，同时影响癌症干性相关表型。此外，免疫组化染色显示 XRCC5 与 CXCL12、CXCR4 呈正相关。
研究结论表明，研究人员通过多组学分析揭示了 CAF - 干性在影响 HCC 患者肝移植不良预后中的关键作用。基于转录组的分子分类模型可用于筛选肝移植患者，其中低风险组患者 5 年生存率近 70%。该研究为扩大肝移植患者选择标准提供了新的遗传工具，是对以往扩展标准的有效补充。不过研究也存在局限性，如 HCC 的基因组异质性和有限的组织样本可能影响基因组景观的准确分析。但总体而言，这项研究为肝癌肝移植领域提供了重要的理论依据和潜在的临床应用方向，有望推动肝癌治疗的进一步发展。
