DOT1L：调控结肠炎免疫的关键 “开关”—— 开启 JAK2/STAT3 通路增强 MDSC 免疫抑制功能

为探究 DOT1L 在髓源抑制细胞（MDSCs）中的作用及 JAK2/STAT3 通路的关联，研究人员构建 DSS 诱导的小鼠结肠炎模型。结果显示，DOT1L 过表达可改善结肠炎症状，激活 JAK2/STAT3 通路增强 MDSCs 免疫抑制功能，为结肠炎治疗提供新靶点。

　　背景与目的：髓源抑制细胞（MDSCs）在调节免疫反应，尤其是炎症性肠病和肿瘤微环境中起着关键作用。DOT1 样组蛋白 H₃K⁷⁹甲基转移酶（DOT1L）影响多种细胞类型的基因表达和细胞功能，但其在 MDSCs 中的功能尚不清楚。本研究旨在探究在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的小鼠结肠炎模型中，DOT1L 是否促进 MDSC 激活，并探讨 Janus 激酶 2（JAK2）/ 信号转导及转录激活因子 3（STAT3）信号通路的潜在作用。
方法：建立 3% DSS 诱导的小鼠结肠炎模型，利用腺相关病毒载体过表达 DOT1L。采用苏木精 - 伊红染色和末端脱氧核苷酸转移酶 dUTP 缺口末端标记染色评估结肠病理损伤。通过免疫荧光检测结肠中 MDSC 的激活情况。在体外，建立 MDSC/T 细胞共培养系统，利用 JAK2/STAT3 抑制剂或 RNA 干扰技术调控该信号通路。运用流式细胞术和酶联免疫吸附试验评估 MDSC 的免疫抑制功能，通过蛋白质免疫印迹法检测 JAK2/STAT3 的磷酸化水平及 DOT1L 的表达。
结果：DOT1L 过表达显著改善了 DSS 诱导的结肠炎症状，降低了疾病活动指数，改善了肠道屏障功能。在 MDSCs 内，DOT1L 过表达增强了 JAK2 和 STAT3 的磷酸化水平，表明 DOT1L 通过 JAK2/STAT3 信号通路增强了 MDSCs 的免疫抑制能力。在共培养实验中，过表达 DOT1L 的 MDSCs 能更有效地抑制 T 细胞增殖，而 JAK2/STAT3 抑制剂 FLLL32 处理则逆转了 MDSC 的激活及随后对 T 细胞增殖的抑制作用。
结论：本研究表明，DOT1L 激活 JAK2/STAT3 信号通路，增强了 MDSCs 的免疫抑制功能，从而在 DSS 诱导的结肠炎中发挥抗炎作用。这些发现凸显了 DOT1L 在调节免疫细胞功能中的关键作用，为其作为新型治疗靶点提供了理论依据。