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PI3K/AKT/mTOR 信号通路在癌症发生中至关重要，单节点抑制剂疗效有限。研究人员开展针对该通路的多节点抑制研究，发现 serabelisib、sapanisertib 联合胰岛素抑制饮食可有效抑制肿瘤生长，为相关癌症治疗提供新思路。
在癌症的世界里，细胞如同脱缰的野马，肆意生长和增殖。PI3K/AKT/mTOR 信号通路，就像是控制细胞生长的 “总开关”，它能感知营养和生长因子水平，调控细胞的生长、增殖和凋亡。然而，这个 “总开关” 在癌症中常常失灵，出现激活突变，尤其是在激素敏感的癌症，像子宫内膜癌和乳腺癌中，PI3K 通路突变率极高。
目前，针对 PI3K/AKT/mTOR 通路的单节点抑制剂（SNIs），如 alpelisib、capivasertib 和 everolimus 等，虽已获批用于乳腺癌治疗，但在子宫内膜癌等疾病中疗效不佳。这是因为存在诸多限制因素，比如通路反馈重新激活，就像给失控的细胞又踩了一脚油门；同时发生的通路突变，使得抑制剂难以精准打击；还有治疗引发的高血糖和高胰岛素血症，这不仅影响患者健康，还会导致治疗耐药。因此，寻找更有效的治疗策略迫在眉睫。
来自英国、美国等多个研究机构的研究人员，为了解决这些难题，开展了一项关于多节点抑制 PI3K/AKT/mTOR 通路的研究。他们利用子宫内膜癌和乳腺癌模型，评估了一种多节点抑制剂的疗效，该抑制剂由双重 mTORC1/mTORC2抑制剂 sapanisertib、PI3Kα 抑制剂 serabelisib 和胰岛素抑制饮食（ISD）组成。
研究人员用到了多种关键技术方法。在细胞实验方面，通过细胞培养获得多种癌细胞系，进行细胞增殖实验，如利用 resazurin 检测细胞活力来绘制剂量 - 反应曲线，以此评估药物对癌细胞生长的抑制作用；还运用免疫印迹技术，检测通路中关键蛋白（如 S6、AKT 和 4E-BP1）的磷酸化水平，了解通路的激活状态。在动物实验方面，构建肿瘤异种移植模型，将癌细胞接种到小鼠体内，观察药物组合对肿瘤生长的影响 。
研究结果如下：
- 多节点抑制策略显著优于单节点抑制剂：在体外实验中，研究人员用临床相关浓度的药物处理癌细胞。结果显示，与单节点抑制剂相比，serabelisib - sapanisertib 组合能更有效地抑制 PI3K/AKT/mTOR 通路信号，尤其是对 4E-BP1 的抑制效果更为显著。在多种癌细胞系中，该组合对癌细胞生长的抑制作用更强，IC50值更低。例如在子宫内膜癌细胞系 AN3CA 中，sapanisertib + serabelisib 的 IC50值远低于其他单节点抑制剂。
- 多节点抑制剂与多种药物联合效果良好：研究发现，sapanisertib + serabelisib 能与多种靶向和化疗抗癌药物联合，增强对癌细胞生长的抑制作用。在子宫内膜癌和乳腺癌细胞系中，与 carboplatin、paclitaxel、selinexor 和 palbociclib 等药物联合使用时，生长抑制曲线明显下移和左移，且无药物间的拮抗作用。
- 对紫杉醇耐药细胞仍有抑制作用：经过 5 个月对紫杉醇的适应性培养，子宫内膜癌细胞系 AN3CA 和 MFE296 获得了紫杉醇耐药性。但令人惊喜的是，这些耐药细胞对 sapanisertib + serabelisib 组合依然敏感，甚至部分细胞的敏感性有所增加。进一步研究发现，紫杉醇耐药细胞的 PI3K/AKT/mTOR 通路活性增强，但这并不影响 sapanisertib + serabelisib 对其信号的抑制。
- 体内实验验证联合治疗效果：在体内实验中，sapanisertib、serabelisib 和 paclitaxel 的联合治疗，在子宫内膜癌和乳腺癌异种移植模型中显著抑制了肿瘤生长，甚至使肿瘤出现消退。而且，胰岛素抑制饮食（ISD）的加入进一步增强了这种抗肿瘤效果，且药物组合耐受性良好。
研究结论和讨论部分表明，多节点抑制 PI3K/AKT/mTOR 通路，即使用 serabelisib、sapanisertib 和 ISD 的联合策略，在子宫内膜癌和乳腺癌的临床前模型中展现出了强大的抗肿瘤效果。这一研究为相关癌症的治疗提供了新的方向，有望推动临床治疗的进一步发展。同时，研究还发现抑制 4E-BP1 的磷酸化与药物疗效相关，这为后续药物研发提供了重要的靶点参考。此外，该联合治疗方案在安全性方面也有优势，相对较低的药物剂量就能实现更完全的通路抑制，降低了毒性风险。总之，这项研究成果意义重大，为未来癌症治疗带来了新的希望。
