代谢重编程驱动γδT17细胞在银屑病条件下通过ACC1介导的脂肪新生促进炎症反应

推荐：本研究针对银屑病中IL-17A-producing γδT（γδT17）细胞的代谢调控机制不明的问题，通过多组学技术揭示了其在炎症条件下向有氧糖酵解转变的代谢重编程特征。研究发现γδT17细胞通过上调ATP-citrate lyase（ACLY）和ACC1介导的脂肪新生（FAS）途径维持脂质储存，而抑制ACC1可显著降低其IL-17A分泌并缓解小鼠银屑病模型症状。该成果为靶向代谢通路治疗银屑病提供了新策略，发表于《Nature Metabolism》。

　　

银屑病是一种由IL-17A-IL-23轴异常激活引发的慢性炎症性皮肤病，其中γδT细胞亚群——尤其是产生IL-17A的γδT17细胞——被证实是皮肤炎症的关键驱动者。尽管已知代谢变化会影响T细胞功能，但γδT17细胞在银屑病炎症环境中的代谢需求仍不清楚。更矛盾的是，这类细胞在胸腺发育阶段依赖线粒体代谢，而在外周组织中如何适应炎症环境尚属未知。这一知识缺口阻碍了针对γδT17细胞代谢的精准治疗策略的开发。

为解决这一问题，德国美因茨大学医学中心等机构的研究团队开展了一项多维度研究。通过整合RNA测序、SCENITH（单细胞代谢分析）、蛋白质组学和稳定同位素示踪技术，研究人员发现银屑病炎症会促使γδT17细胞转向有氧糖酵解，同时上调ACLY将线粒体柠檬酸转化为乙酰辅酶A，从而连接糖代谢与脂肪新生途径。使用ACC抑制剂Soraphen A（SorA）或基因敲除ACC1，均可显著降低γδT17细胞的脂质储存和IL-17A产生能力，最终缓解小鼠银屑病模型的炎症症状。这项研究不仅揭示了γδT17细胞的代谢可塑性，还为靶向ACC1治疗银屑病提供了理论依据，相关成果发表在《Nature Metabolism》。

关键技术方法包括：1）体外γδT17细胞培养模型模拟稳态和银屑病条件；2）SCENITH技术量化单细胞代谢依赖性；3）U-[¹³C₆]-葡萄糖和U-[¹³C₁₆]-棕榈酸稳定同位素示踪；4）RNA测序和蛋白质组学分析；5）遗传修饰小鼠（Rorc^ACCIKO）验证ACC1功能。

代谢重编程在银屑病条件下转向有氧糖酵解
RNA测序显示，γδT17细胞在IL-1β/IL-23刺激下显著上调糖酵解基因（如Hk2、Ldha）和缺氧相关通路，同时下调线粒体呼吸链组分。SCENITH分析证实，银屑病小鼠淋巴结来源的γδT17细胞糖酵解能力增强，而线粒体依赖性降低。

糖酵解通量增加支持脂肪新生
¹³C标记实验显示，炎症条件下γδT17细胞的乳酸和TCA循环中间体标记率显著升高。蛋白质组学发现ACLY和苹果酸酶1（ME1）表达上调，将糖代谢与脂肪新生耦联，促进棕榈酸合成。

ACC1依赖的脂肪新生维持IL-17A产生
抑制ACC1后，γδT17细胞的脂滴储存减少，IL-17A表达下降。人类Vγ9Vδ2⁺ T细胞实验同样证实ACC1对IL-17A产生的必要性。

遗传验证ACC1的病理作用
在Rorc^ACCIKO小鼠中，ACC1缺失使皮肤γδT17细胞浸润减少70%，显著改善银屑病症状。值得注意的是，ACC1缺陷细胞通过增加脂质摄取补偿FAS抑制，但仍无法恢复IL-17A分泌。

这项研究首次系统阐明了γδT17细胞在银屑病中的代谢适应性机制：炎症信号通过MYC和HIF1α驱动其转向有氧糖酵解，同时ACLY-ACC1轴将过量糖代谢产物转化为脂质，满足效应功能需求。尤为重要的是，研究揭示了ACC1抑制剂不仅能调控αβT细胞，还可直接靶向组织驻留γδT17细胞，这为开发银屑病的代谢干预策略提供了双重靶点。未来研究需进一步探索ACLY抑制剂与饮食调控的协同效应，以及高尔基体脂质组成对IL-17A分泌的影响。