人类血浆蛋白质组性别差异的遗传调控机制解析及其在疾病风险中的意义

本研究系统分析了30,307名女性和26,058名男性的血浆蛋白质组（>5800个靶标），发现69.1%的蛋白质存在显著性别差异，但仅2.9%（抗体平台）和0.3%（适配体平台）的蛋白质受性别差异pQTLs（sd-pQTLs）调控。研究揭示了遗传调控在性别间的相似性，为跨性别药物靶点发现提供了重要依据，成果发表于《Nature Communications》。

　　

论文解读

背景与科学问题
人类疾病的发生发展和药物反应存在显著的性别差异，例如心血管疾病、阿尔茨海默病和自身免疫疾病的发病率在两性间差异显著。尽管性激素和X染色体基因的作用已被部分阐明，但遗传变异如何通过分子层面（如蛋白质表达）驱动性别差异仍不清楚。血浆蛋白质组作为机体生理状态的动态反映，其性别差异的遗传基础研究长期缺乏系统性探索。

研究设计与技术方法
剑桥大学医学研究委员会流行病学单位联合多国团队，利用英国生物银行（UK Biobank）和芬兰队列（Fenland study）共56,365名欧洲中老年人群的数据，采用适配体（SomaLogic V4，4775蛋白）和抗体（Olink Explore 3072，2923蛋白）双平台检测血浆蛋白质水平。通过性别分层全基因组关联分析（pGWASs）和表型关联分析（PheWAS），结合固定效应模型评估遗传异质性。

主要结果

1. 血浆蛋白质组的性别差异广泛存在

• 69.1%的蛋白质（4025/5823）在两性间表达显著不同，其中768个靶标在双平台中方向一致。
• 男性高表达蛋白占比更高（如前列腺特异性抗原PSA，β=1.56），而女性高表达蛋白多与生殖功能相关（如卵泡刺激素FSH，β=-1.22）。
• 调整BMI、LDL等协变量后，仅20.5%的差异被削弱，提示固有生物学机制的主导作用。

2. 遗传调控的性别相似性高于预期

• 仅103个sd-pQTLs被鉴定，其中72个为效应量差异，30个为性别特异性（如PATE4仅男性显著），1个（CDH15）效应方向相反。
• cis-pQTLs占69.9%，且未富集于X染色体或药物靶点基因（p>0.05）。
• 典型案例：APOE的ε4等位基因（rs429358）在女性中效应更强（与阿尔茨海默病风险性别差异一致），而脂代谢相关trans-pQTL（rs964184）则男性特异性。

3. 性别特异性pQTLs的生物学意义

• 生殖相关蛋白如妊娠带蛋白（PZP）和胰岛素样肽3（INSL3）的sd-pQTLs与组织特异性表达匹配。
• CDH15的rs113693994在女性中降低（β=-0.16）、男性中升高（β=0.25）蛋白水平，其trans-pQTL（rs4860987）可能通过性激素代谢通路（UGT基因簇）调控。

4. 表型关联的有限异质性

• 尽管82个sd-pQTLs与365种疾病相关，但无一通过多重检验校正的性别异质性阈值（如APOE与痴呆的关联仅名义显著，p_het=1×10^-3）。

结论与意义
该研究首次大规模揭示血浆蛋白质组的性别差异主要受非遗传因素（如性激素、环境）驱动，而遗传调控在两性间高度保守。这一发现支持了药物靶点发现中跨性别外推的可行性，同时提示少数性别特异性pQTLs（如CDH15、APOE）可能成为精准医学的研究焦点。未来需扩大样本量和蛋白质覆盖度，并探索不同生命周期和种族的普适性。论文为理解性别差异的分子基础提供了新范式，相关数据已公开共享以促进后续研究。