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绝经后女性常受肌肉量减少、肥胖等问题困扰。研究人员开展 “GDF8 和 Activin A 对绝经后女性肌肉量影响” 的研究。结果显示，联合阻断 GDF8 和 Activin A 可增肌减脂，耐受性良好。这为治疗肌肉萎缩和肥胖提供了新方向。
在漫长的人类进化历程中，为应对食物匮乏，人体形成了一系列节能机制。其中，减少肌肉量成为保存能量的重要方式，毕竟肌肉即使在休息时也是耗能大户。然而，在现代社会，食物极大丰富，人们的生活方式也变得越来越 sedentary（久坐不动），这些曾经的节能机制反而带来了诸多健康问题，肥胖和肌肉减少症（sarcopenia）的发生率不断攀升。此前研究虽已发现生长分化因子 8（GDF8，又称肌肉生长抑制素 myostatin）是肌肉量的关键负调节因子，但 ActRIIA/B 受体阻断对肌肉生长的影响是 GDF8 阻断的两倍，这暗示可能存在其他通过该受体起作用的负调节因子。为深入探究肌肉量调节机制，寻找对抗肌肉萎缩和肥胖的新方法，来自 Regeneron Pharmaceuticals, Inc.（美国再生元制药公司）和 New Zealand Clinical Research（新西兰临床研究机构）的研究人员开展了一项重要研究，相关成果发表在《Nature Communications》上。
研究人员采用了多种关键技术方法。首先，进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的 1 期临床试验（clinical trial），招募了健康的绝经后女性（45 - 70 岁）和不打算生育的男性（35 - 60 岁）作为研究对象。通过磁共振成像（MRI）精确测量大腿肌肉体积变化，利用双能 X 线吸收法（DXA）评估全身和局部身体成分（包括总瘦体重、四肢瘦体重、 android fat mass（腹部脂肪量）和总脂肪量）的改变。同时，运用酶联免疫吸附测定（ELISA）技术检测血清中功能性 GDF8 单克隆抗体（mAb）、功能性 ActA mAb、总 GDF8 和总 ActA 的浓度，以此来探究药物的药代动力学（pharmacokinetics）和靶点配体的变化情况。
下面来看具体的研究结果：
- 受试者招募与基线特征：研究共招募 82 名受试者，其中 48 名参与单剂量部分研究，34 名参与多剂量部分研究。基线时，单剂量和多剂量部分研究的受试者在人口统计学和临床特征方面基本平衡，这为后续研究结果的可靠性提供了保障。
- 单剂量联合治疗效果：对健康绝经后女性给予 GDF8 和 ActA 单克隆抗体单剂量或联合剂量治疗，通过 MRI 和 DXA 检测发现，联合治疗在增加肌肉和瘦体重、减少脂肪量方面效果显著优于单一抗体治疗。在第 8 周时，联合治疗组尤其是高剂量组合在肌肉增加和脂肪减少的各项指标上，与安慰剂组相比均有显著差异，且从第 4 周到第 8 周，大部分指标的改善效果更明显。
- 多剂量联合治疗效果：对绝经后女性进行 GDF8 和 ActA 单克隆抗体多剂量联合治疗，MRI 检测显示，联合治疗显著增加了大腿肌肉体积，且在治疗停止后，肌肉大小在第 28 周恢复到基线水平，表明该治疗效果具有可逆性。而通过 DXA 评估的其他瘦体重指标虽有增加趋势，但未达到统计学意义，同时脂肪量有减少趋势但也不显著。此外，对男性给予 ActA 单克隆抗体多剂量治疗，未检测到大腿肌肉体积、瘦体重或脂肪量有明显变化。
- 临床效果与抗体暴露的关系：单剂量给予 GDF8 单克隆抗体后，血清中总 GDF8 浓度升高，形成惰性复合物，且高浓度维持约 8 周，与肌肉和脂肪的变化效果一致。单剂量给予 ActA 单克隆抗体后，血清中 ActA 单克隆抗体浓度和总 ActA 浓度均呈剂量依赖性增加，肌肉体积和脂肪量的变化与总 ActA 浓度变化相关。多剂量联合治疗时，肌肉体积的变化与总 GDF8 和总 ActA 浓度变化趋势一致，且脂肪量变化相对肌肉体积变化有延迟。
- 安全性和耐受性：GDF8 和 ActA 抗体总体耐受性良好。单剂量研究中，联合治疗组出现肌肉痉挛、口腔溃疡 / 口疮性溃疡和尿路感染等不良事件（AEs）的频率较高，但所有受试者的不良事件均为轻度至中度且不严重。多剂量研究中，绝经后女性联合治疗组常见不良事件包括头痛、肌肉痉挛、口腔溃疡和上呼吸道感染等，有 1 例严重不良事件（憩室炎）被认为与治疗无关，1 例因带状疱疹导致试验退出被认为与治疗有关。男性接受 ActA 单克隆抗体治疗未发现明显安全性问题，且所有受试者治疗后均未检测到抗药物抗体。
综合上述研究，该试验首次在人体中证实 GDF8 和 ActA 共同调节肌肉生长，是人体肌肉量的关键负调节因子。联合阻断 GDF8 和 ActA 可显著增加肌肉量、减少脂肪量，且安全性良好，这为治疗肌肉萎缩和肥胖相关疾病带来了新的希望。不过，研究也存在一定局限性，如样本量有限、部分结果受测量变异性影响等。未来还需更大规模、更长时间的临床研究进一步验证该治疗方法的有效性和安全性，以推动其在临床实践中的广泛应用，为改善人类健康状况提供有力支持。
