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在脓毒症治疗中，皮质类固醇的风险与获益尚不明确。研究人员开展多中心目标试验模拟研究，按预测器官功能障碍轨迹分层评估其对患者死亡率的影响。结果显示，皮质类固醇使用与 28 天死亡率的关联因轨迹和队列而异。该研究为个性化治疗提供依据。
在全球范围内，感染是导致危重病的最常见原因。患有感染的危重病患者常出现器官功能障碍，如脓毒性休克、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）等 ，这些疾病相互重叠且缺乏突破性治疗方案。皮质类固醇作为脓毒症的辅助治疗药物，虽能减少器官功能障碍持续时间，但它带来的免疫抑制、高血糖等风险，使得其在脓毒症治疗中的风险 - 获益情况并不明确。而且以往针对皮质类固醇治疗效果异质性的评估，多聚焦于特定综合征或单一队列，无法反映临床实践中使用皮质类固醇治疗脓毒症患者的真实情况。因此，为了更精准地评估皮质类固醇在脓毒症治疗中的作用，确定其最佳适用人群，开展该项研究十分必要。
来自美国康奈尔大学等机构的研究人员进行了一项回顾性多中心概念验证研究。他们通过模拟目标试验框架，按预测器官功能障碍轨迹的亚表型进行分层，评估皮质类固醇使用与脓毒症、肺炎和 ARDS 患者死亡率之间的关联。该研究成果发表在《Nature Communications》上。
研究人员开展此项研究时，运用了多种关键技术方法。数据来源方面，使用了医学重症监护信息数据库（MIMIC - IV）、电子重症监护病房数据库（eICU）和高级研究重症监护数据库（CEDAR） 。分析方法上，采用倾向得分匹配平衡治疗组和对照组的基线协变量，运用 Cox 比例风险模型估计不同结局的风险比（HR）。同时，利用机器学习（ML）对患者进行分层，基于先前研究确定快速改善（RI）和快速恶化（RW）亚表型，并通过逻辑回归（LR）模型预测患者的亚表型。
数据队列
研究分析使用了三个不同的数据来源，将 MIMIC - IV 和 eICU 合并形成开发队列（eICU - MIMIC）进行主要分析，CEDAR 队列用于验证。
目标试验模拟设计
采用意向性治疗（ITT）分析，根据改良的 Sepsis - 3 标准定义脓毒症，确定了纳入和排除标准，设定治疗组和对照组。主要结局为 ICU 入院后 28 天死亡率，次要结局包括 ICU 出院时间和机械通气停止时间。通过倾向得分匹配平衡基线协变量，使用 Cox 比例风险模型分析。
ML-based 患者分层
基于疾病轨迹将患者分层，使用先前研究中的 RI 和 RW 亚表型，通过动态时间规整（DTW）和层次聚类确定。由于亚表型推导涉及潜在暴露窗口数据，因此训练 LR 模型，根据入院期间的实验室检查、生命体征和人口统计学信息预测亚表型。
队列特征
eICU - MIMIC 队列中，使用皮质类固醇治疗的患者合并症负担更高，感染源比例有差异；CEDAR 队列中，治疗组患者年龄更年轻，性别分布不同，合并症负担相似，感染源分布一致。两个队列中，RI 亚组死亡率低于 RW 亚组，RI 亚组 ICU 出院率更高。
生存分析结果
- 28 天死亡率：eICU - MIMIC 队列中，总体 HR 为 1.10，表明皮质类固醇对 28 天死亡率有负面影响，RI 亚组使用皮质类固醇死亡率增加，RW 亚组降低。CEDAR 队列中，整体及各亚组 HR 均高于 eICU - MIMIC 队列，提示使用皮质类固醇 28 天死亡率可能增加。
- ICU 出院时间：eICU - MIMIC 队列中，总体 HR 显示皮质类固醇对出院无影响，RI 亚组使用皮质类固醇出院时间更长，RW 亚组更短。CEDAR 队列中，总体使用皮质类固醇出院时间略延长，RI 亚组出院时间显著延长，RW 亚组无显著关联。
- 机械通气停止时间：eICU - MIMIC 队列中，总体 HR 为 1.03，无显著关联，RI 亚组使用皮质类固醇通气时间更长，RW 亚组更短。
研究人员还进行了敏感性分析，结果与主要分析一致。同时发现，RI 亚组患者使用皮质类固醇死亡率更高，可能是因为这类患者已转向适应性免疫反应，且二次感染和谵妄风险可能超过血管升压作用。RW 亚组中，皮质类固醇使用在不同队列中对死亡率影响不同，但在 eICU - MIMIC 队列中，使用皮质类固醇与更短的机械通气和 ICU 住院时间相关。
该研究通过多中心目标试验模拟，基于真实世界数据评估了皮质类固醇在脓毒症治疗中的效果。发现其风险 - 获益情况因患者预测的器官功能障碍轨迹而异，为脓毒症的个性化治疗提供了重要依据。不过，研究也存在一些局限性，如 Sepsis - 3 框架可能无法完全捕捉器官衰竭情况，真实世界数据存在偏差，观察性研究设计无法完全排除混杂因素等。未来研究可进一步在独立队列和随机临床试验中验证预测的轨迹亚表型，并探索其生物学基础，以更深入地了解皮质类固醇在脓毒症治疗中的作用，为临床实践提供更可靠的指导 。
