编辑推荐：
为明确影响复发 / 难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）患者 BCMA 靶向 CAR-T 治疗反应持续时间的因素，同济医院团队开展单中心回顾性研究。对 56 例接受 equecabtagene autoleucel 治疗的患者分析发现，CAR-T 细胞持续≥6 个月、持续 MRD 阴性等与更佳预后相关，为临床优化治疗提供依据。
在血液肿瘤治疗领域，多发性骨髓瘤（MM）因其异质性和易复发性，始终是临床难题。尤其是复发 / 难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）患者，传统疗法疗效有限，亟需更有效的治疗手段。B 细胞成熟抗原（BCMA）靶向嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法的出现，虽显著提高了患者的总体缓解率（ORR），但不同患者间缓解持续时间差异显著，哪些因素决定了治疗的长期效果仍不明确。例如，部分患者早期获得缓解却很快复发，而另一些患者能维持长期缓解，这种差异背后的机制亟待探索。此外，CAR-T 细胞在体内的持久性、最小残留病（MRD）状态与患者预后的关系，以及高肿瘤负荷、多重治疗暴露等因素的影响，均需更深入的研究来解答。
为了揭开这些谜团，华中科技大学同济医学院附属同济医院的研究团队开展了一项单中心回顾性观察研究。该研究纳入了 2017 年 3 月至 2023 年 12 月期间接受 BCMA CAR-T 疗法（equecabtagene autoleucel）的 56 例 r/r MM 患者，旨在分析治疗反应率、长期临床结局，并识别影响 BCMA CAR-T 疗法长期疗效的关键因素。研究成果发表在《Journal of Translational Medicine》，为优化 r/r MM 患者的 CAR-T 治疗策略提供了重要依据。
研究主要采用了以下关键技术方法：
- 临床数据收集与评估：依据国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准评估疗效（ORR、OS、PFS 等），通过骨髓穿刺检测 MRD，采用标准化 Euroflow 流式细胞术（灵敏度阈值 10-5）。
- 细胞遗传学分析：通过荧光原位杂交（FISH）检测高危细胞遗传学特征（如 del (17p)、t (4;14)、t (14;16)）。
- CAR-T 细胞监测：利用数字 droplet 聚合酶链反应（ddPCR）定量 CAR 转基因拷贝数，评估 CAR-T 细胞的峰值扩增和持久性。
- 统计分析：运用 Kaplan-Meier 法估计生存结局，通过 Cox 回归模型分析预后因素。
患者特征与治疗结局
- 基线特征：56 例患者中位年龄 56 岁，均接受过蛋白酶体抑制剂（PIs）和 / 或免疫调节剂（IMiDs）治疗，28.5% 接受过自体造血干细胞移植（ASCT），38.2% 存在高危细胞遗传学异常，17.9% 伴有髓外病变（EMD）。
- 缓解深度与生存：中位随访 39.6 个月时，ORR 达 96.4%，80.4%（45 例）达到完全缓解（CR）或严格完全缓解（sCR）。CR 患者的中位无进展生存期（PFS）为 58 个月，显著长于未达 CR 者（6.1 个月），总生存期（OS）尚未达到（NR），显示深度缓解对长期预后的重要性。
影响长期预后的关键因素
- 细胞遗传学风险与治疗暴露：三重暴露（对免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、单克隆抗体均耐药）患者的中位 PFS 仅 12 个月，高危细胞遗传学特征者中位 PFS 为 12 个月，均显著短于无上述因素者（32 个月），提示高肿瘤负荷和多重耐药是不良预后因素。
- MRD 状态与 CAR-T 细胞持久性：96.4% 患者实现 MRD 阴性，持续 MRD 阴性时间越长，PFS 越长（维持 12、24、36 个月 MRD 阴性者中位 PFS 分别为 58、64 个月和 NR）。CAR-T 细胞持续≥6 个月者的 PFS（36.5 个月）显著优于持续 < 6 个月者（11.9 个月），且 CAR-T 细胞峰值扩增与 MRD 阴性状态密切相关。
- 动态监测的重要性：第 3 个月达到 CR 的患者，MRD 阴性持续时间更长，提示早期评估缓解深度可预测长期疗效。
机制关联与临床意义
- CAR-T 细胞动力学：MRD 持续阴性患者的 CAR-T 细胞峰值拷贝数（Cmax）和曲线下面积（AUC）更高，表明 CAR-T 细胞的有效扩增和持久存在是维持深度缓解的关键。
- 免疫原性影响：抗药物抗体（ADAs）阳性患者的 CAR-T 细胞持久性较短，但对峰值扩增无显著影响，提示 CAR-T 细胞的免疫原性可能通过影响其存活而非激活来影响疗效。
结论与展望
该研究证实，BCMA CAR-T 疗法可使部分 r/r MM 患者获得持久缓解，CAR-T 细胞持久性、持续 MRD 阴性及早期深度缓解（如第 3 个月达到 CR）是长期预后的关键预测因素。三重暴露和高危细胞遗传学特征则预示不良结局。研究强调了动态监测 MRD 状态和 CAR-T 细胞动力学的重要性，为临床制定个体化治疗策略（如早期干预以促进 MRD 持续阴性）提供了理论依据。未来需进一步探索联合疗法（如与免疫调节剂或双特异性抗体联用）以增强 CAR-T 细胞持久性，改善高危患者的预后。
这项研究不仅深化了对 BCMA CAR-T 疗法作用机制的理解，也为临床优化患者筛选、治疗监测和联合用药提供了重要指导，有望推动 r/r MM 治疗向精准化、个体化方向发展。
