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三阴性乳腺癌（TNBC）治疗面临耐药与免疫抑制微环境难题。研究人员聚焦 L 型氨基酸转运体 1（LAT1/SLC7A5），利用 JPH203 抑制其功能，发现可阻断必需氨基酸（EAA）摄取，诱导细胞周期阻滞与凋亡，并重塑免疫微环境，增强 PD-1 抗体疗效。
三阴性乳腺癌（TNBC）作为乳腺癌中极具侵袭性的亚型，约占所有乳腺癌病例的 15%。其恶性程度高、预后差，对内分泌治疗和抗 HER-2 治疗均不敏感，目前主要依赖手术联合放化疗，但疗效有限。尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现带来新希望，然而 PD-1 单药治疗或联合化疗对 TNBC 患者的疾病控制和生存获益均不理想，肿瘤微环境的免疫抑制状态成为制约免疫治疗效果的关键瓶颈。与此同时，肿瘤细胞为满足快速增殖需求，会大量摄取必需氨基酸（EAAs），这种竞争性摄取不仅为肿瘤生长提供物质基础，还会显著抑制肿瘤微环境中的免疫应答，形成 “促肿瘤 - 免疫抑制” 的恶性循环。因此，如何打破这一循环，同时抑制肿瘤生长并重塑免疫微环境，成为 TNBC 治疗领域亟待攻克的科学难题。
为探索新的治疗策略，郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院）的研究人员围绕肿瘤代谢与免疫微环境的交互作用展开研究，聚焦 L 型氨基酸转运体 1（LAT1/SLC7A5）这一关键靶点，深入探究其在 TNBC 中的功能及靶向干预的治疗潜力。该研究成果发表在《Amino Acids》杂志，为 TNBC 的免疫联合治疗提供了重要的理论和实验依据。
研究人员采用多组学数据分析、细胞功能实验及动物模型验证等关键技术方法。首先通过分析癌症基因组图谱（TCGA）、乳腺癌国际分子分类联盟（METABRIC）数据库及河南省肿瘤医院临床样本（HNCH-BC 队列，n=122），明确了不同乳腺癌亚型中氨基酸转运体的表达差异。随后利用慢病毒介导的 SLC7A5 基因敲除、LAT1 抑制剂 JPH203 处理等体外实验，结合 4T1-BALB/c 免疫健全荷瘤小鼠模型的体内验证，系统评估了靶向 LAT1 对 TNBC 细胞增殖、氨基酸代谢及免疫微环境的影响。
关键研究结果
1. TNBC 对 LAT1 介导的 EAA 摄取高度依赖
多组学数据分析显示，TNBC（基底样亚型）中 LAT1（SLC7A5）转录水平显著高于其他乳腺癌亚型（如管腔型、Her-2 阳性型），而 LAT2（SLC7A8）表达则呈相反趋势。免疫组化（IHC）结果进一步证实，TNBC 肿瘤组织中 LAT1 蛋白表达量最高，且其表达水平与肿瘤内 EAAs（如亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸等）浓度呈正相关，提示 TNBC 细胞主要依赖 LAT1 摄取外源性 EAAs。
2. 靶向 LAT1 抑制 TNBC 细胞增殖并诱导代谢应激
体外实验表明，敲除 SLC7A5 或使用 JPH203 处理 TNBC 细胞（MDA-MB-231、HCC1937、4T1）后，细胞内 EAAs 水平显著下降，增殖能力受到剂量依赖性抑制，克隆形成率降低。细胞周期分析显示，JPH203 可诱导 G2/M 期阻滞，同时通过 Annexin V-FITC/7-AAD 双染法检测到凋亡细胞比例显著增加，证实 LAT1 抑制可通过诱导氨基酸饥饿和代谢应激，阻滞细胞周期并促进凋亡。
3. 靶向 LAT1 重塑 TNBC 免疫微环境并增强 PD-1 抗体疗效
在 4T1-BALB/c 荷瘤小鼠模型中，JPH203 腹腔注射（12.5 mg/kg）显著抑制肿瘤生长，且未引起明显肝毒性或体重波动。多重免疫组化（m-IHC）分析显示，JPH203 处理后肿瘤微环境中 CD8+ T 细胞浸润增加，调节性 T 细胞（Tregs，CD4+Foxp3+）和 PD-L1 阳性细胞比例减少，提示免疫抑制状态被逆转。进一步联合 PD-1 抗体治疗时，肿瘤生长抑制效果显著增强，表明靶向 LAT1 可通过重塑免疫微环境，与 ICIs 产生协同抗肿瘤效应。
研究结论与意义
本研究首次系统揭示了乳腺癌亚型间氨基酸转运体的表达异质性，证实 TNBC 对 LAT1 介导的 EAA 摄取具有高度依赖性。通过靶向 LAT1（如 JPH203）不仅能阻断肿瘤细胞的营养供给，诱导代谢性细胞死亡，还能解除肿瘤微环境中的免疫抑制，为 PD-1 抗体等免疫治疗提供增效基础。这一发现为 TNBC 的精准治疗提供了新方向，即通过 “代谢干预 + 免疫激活” 的联合策略，有望突破现有治疗瓶颈，改善患者预后。未来研究可进一步探索 LAT1 抑制剂与其他免疫疗法或化疗的联合应用，同时关注潜在的耐药机制，为临床转化提供更全面的理论支撑。
