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为探究 DNA-PK 抑制剂 AZD7648 单药及联合 PLD 治疗晚期癌症的效果，研究者开展 I/IIa 期研究。结果显示联合用药毒性超预期、疗效有限，早期终止研究，为 DNA-PK 抑制剂临床开发提供重要参考。
癌症治疗领域一直面临着肿瘤细胞对 DNA 损伤剂响应差、易产生耐药性的难题。DNA 依赖性蛋白激酶（DNA-PK）作为非同源末端连接（NHEJ）通路的关键调控因子，在多种肿瘤中表达上调，其高表达与患者预后不良及治疗抵抗密切相关。因此，开发 DNA-PK 抑制剂以阻断肿瘤细胞的 DNA 损伤修复，增强化疗或放疗效果，成为极具潜力的治疗策略。来自美国德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心等机构的研究人员，开展了一项关于新型高选择性 DNA-PK 抑制剂 AZD7648 单药或联合聚乙二醇脂质体阿霉素（PLD）治疗晚期癌症的 I/IIa 期临床研究（NCT03907969），相关成果发表在《British Journal of Cancer》。该研究旨在评估 AZD7648 的安全性、耐受性、药代动力学（PK）、药效学（PD）及初步疗效，为 DNA-PK 抑制剂的临床应用提供科学依据。
研究人员采用开放标签、多中心的模块化设计，分为单药治疗模块和联合治疗模块。单药模块中，患者接受剂量递增的 AZD7648（5-160 mg BID）；联合模块中，AZD7648 与 PLD（40 mg/m2）联合使用，通过安全性审查委员会（SRC）密切监测毒性反应。研究纳入 30 例晚期癌症患者，其中 14 例接受单药治疗，16 例接受联合治疗，主要通过监测治疗期间的不良事件（AE）、剂量限制性毒性（DLT），并依据实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.1）评估肿瘤反应。
患者特征与治疗情况
患者基线特征显示，多数为白人，单药组中位年龄 60 岁，联合组 61 岁。单药组患者既往接受过更多系统治疗（中位 4 线 vs 联合组 2 线）。治疗终止的主要原因是疾病进展，单药组 9 例因进展停药，联合组 7 例。
安全性结果
单药治疗中，胃肠道（GI） disorders 最为常见（64.3%），包括腹泻、恶心、呕吐等，1 例患者（160 mg BID）出现 DLT（4 级 ALT 和 AST 升高）。联合治疗的毒性显著增加，81.3% 患者出现 GI disorders，68.8% 发生贫血，3 例出现 DLT，包括中性粒细胞减少、口腔炎等。严重不良事件（SAE）在单药组和联合组分别有 5 例和 6 例，部分与药物相关。
药代动力学与药效学
AZD7648 的暴露量随剂量呈线性增加，达峰时间约 1-2 小时，半衰期约 10 小时，尿中原形排泄率低（5-10%）。PLD 的血药浓度与预期一致。药效学研究显示，仅 80 mg 剂量的单药治疗患者外周血单个核细胞（PBMCs）中检测到 DDR 蛋白表达变化，提示高剂量可能具有生物活性，但样本量有限，需进一步验证。
疗效评估
单药治疗未观察到客观缓解（OR），仅 4 例患者病情稳定（SD），中位无进展生存期（PFS）为 1.91 个月。联合治疗中，1 例宫颈腺癌患者（MSI-H 表型）出现部分缓解（PR），4 例 SD，中位 PFS 为 1.97 个月。该 PR 患者的肿瘤存在 ATM 基因突变，可能解释了对 DNA 损伤剂的敏感性。
研究表明，AZD7648 单药治疗安全性可控，但疗效有限；与 PLD 联合时毒性超出预期，治疗窗狭窄，导致研究早期终止。尽管在 1 例 MSI-H 肿瘤患者中观察到持久缓解，提示生物标志物指导下的精准治疗可能是方向，但总体而言，当前方案的风险获益比不支持进一步开发。该研究为 DNA-PK 抑制剂的临床开发提供了重要经验，未来需探索更优化的剂量方案、联合策略（如与放疗或靶向药物）及生物标志物筛选，以提高疗效并降低毒性。
