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为探究抑郁症发病机制，研究人员针对 1p31.1 区域功能性 SNP rs3101339 展开研究，发现其风险等位基因 C 通过调控启动子活性上调 NEGR1 表达。小鼠脑内过表达 NEGR1 致焦虑抑郁样行为及突触功能异常，为抑郁症治疗提供新方向。
抑郁症作为全球重大健康挑战，其高发病率、死亡率与复杂遗传机制一直困扰学界。尽管全基因组关联研究（GWAS）已定位多个风险位点，如 1p31.1 区域，但该区域内因果变异及具体致病基因的作用机制仍不明确。尤其是神经元生长调节因子 1（Neuronal Growth Regulator 1, NEGR1）虽被提示与抑郁相关，但其在脑内表达升高如何驱动抑郁表型的具体机制尚未阐明。在此背景下，中国科学院昆明动物研究所联合多所国内机构的研究团队，围绕 1p31.1 区域的功能性单核苷酸多态性（SNP）rs3101339 与 NEGR1 的调控关系及其在抑郁症中的作用展开深入研究，相关成果发表于《Molecular Psychiatry》。
研究人员采用多种关键技术开展工作：通过调控元件注释、脑表达数量性状基因座（eQTL）分析等确认 rs3101339 的功能；利用报告基因实验、电泳迁移率变动分析（EMSA）和单碱基编辑技术验证其对 NEGR1 的调控作用；借助立体定位注射技术在小鼠脑内侧前额叶皮层（mPFC）和腹侧海马（vHIP）过表达 NEGR1，并结合行为学检测（如 Y 迷宫、强迫游泳测试等）、神经元稀疏标记、透射电镜、免疫沉淀 - 质谱（IP-MS）及转录组测序等技术，系统分析 NEGR1 过表达的神经生物学效应。
功能性变异 rs3101339 通过风险等位基因 C 上调 NEGR1 表达
研究发现，rs3101339 位于 NEGR1 转录起始位点上游 447 bp 的启动子活性区域，其风险等位基因 C 与核蛋白结合能力更强，显著增强启动子活性。单碱基编辑实验显示，携带 rs3101339-AC 基因型的 HEK293T 细胞中 NEGR1 mRNA 表达显著升高。脑 eQTL 数据表明，rs3101339-C 等位基因与人类脑区（如尾状核、伏隔核）的 NEGR1 表达呈正相关，证实该变异通过遗传调控增强 NEGR1 转录。
脑内 NEGR1 过表达诱导小鼠焦虑抑郁样行为
在小鼠 mPFC 和 vHIP 过表达 NEGR1 后，行为学检测显示，vHIP 过表达组小鼠表现出工作记忆受损（Y 迷宫自发交替率下降）、焦虑样行为（高架十字迷宫开放臂进入时间减少）及抑郁样行为（强迫游泳不动时间增加）。而 mPFC 过表达组仅在高架十字迷宫中表现出焦虑样行为，提示 vHIP 可能是 NEGR1 介导抑郁相关表型的关键脑区。
NEGR1 过表达导致 vHIP 树突棘丢失和突触超微结构异常
神经元稀疏标记分析显示，vHIP 过表达 NEGR1 的小鼠树突棘总密度显著降低，尤其是蘑菇状棘和薄棘数量减少，而 stubby 棘无明显变化。透射电镜观察发现，vHIP 突触密度降低，突触小泡密度减少，但突触后致密区（PSD）厚度、长度及面积无显著差异，表明 NEGR1 通过损害突触前结构和功能影响神经传递。
NEGR1 互作蛋白富集于神经递质释放和突触囊泡内吞通路
IP-MS 鉴定出 67 个高置信度 NEGR1 互作蛋白，功能富集分析显示其参与钙离子调节的胞吐、突触囊泡内吞等过程。蛋白互作网络分析提示，突触小体相关蛋白 25（SNAP25）在网格蛋白依赖的突触囊泡内吞通路中起核心作用，暗示 NEGR1 通过调控突触囊泡动态影响突触可塑性。
转录组分析揭示髓鞘形成相关通路异常
vHIP 转录组测序发现 94 个差异表达基因，富集于髓鞘形成、神经元包裹等生物学过程。其中，髓鞘碱性蛋白（MBP）、少突胶质细胞转录因子（SOX10）等髓鞘相关基因表达下调，提示 NEGR1 可能通过干扰中枢神经系统髓鞘形成参与抑郁病理。
研究结论与意义
本研究首次系统证实，1p31.1 区域功能性变异 rs3101339 通过风险等位基因 C 上调 NEGR1 表达，进而诱导小鼠焦虑抑郁样行为及突触功能障碍，其机制涉及树突棘丢失、突触囊泡动态异常及髓鞘形成通路失调。这些发现不仅明确了 NEGR1 作为抑郁症风险基因的因果作用，还揭示了突触功能与髓鞘形成在抑郁发病中的关键作用，为靶向 NEGR1 及其下游通路（如 FGFR2-ERK 信号、ADAM10 介导的 NEGR1 切割）开发新型抗抑郁药物提供了重要理论依据。此外，研究中建立的 NEGR1 过表达小鼠模型为深入研究抑郁相关神经环路机制提供了宝贵资源。
