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本综述聚焦呫吨酮类化合物，其具三环核心结构及多样生物活性，虽尚未有基于该类的分子通过临床试验用于制药，但其天然存在于多种植物，经合成修饰可增强药效。文中探讨其在阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病及神经炎症中的治疗潜力、作用机制及构效关系（SAR），为药物研发提供参考。
呫吨酮的结构特征与分布
呫吨酮（9H-xanthen-9-ones）是一类具有二苯并 -γ- 吡喃酮骨架（分子式 C13H8O2）的杂环化合物，作为植物次生代谢物，广泛存在于藤黄科植物、真菌、地衣及部分海洋生物中。首个天然呫吨酮 —— 龙胆宁（1,7 - 二羟基 - 3 - 甲氧基呫吨酮）于 1821 年从植物黄龙胆中分离得到。1855 年，Schmid 根据从热带水果山竹果皮中分离出的化合物的黄色特征，将其命名为 “xanthone”。其核心三环结构为多样化的结构修饰提供了平台，通过对 C1-C8 和 C2-C7 等位置的取代修饰，可显著影响其理化性质与生物活性。
神经退行性疾病的现状与挑战
神经退行性疾病（NDs）是全球医疗健康的重大威胁，以神经元逐渐退化和神经细胞损伤为特征，主要包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、肌萎缩侧索硬化（ALS）、亨廷顿病（HD）、多发性硬化（MS）等。这类疾病难以治愈，主要特征为进行性神经元丢失，常伴随错误折叠蛋白堆积、神经炎症和线粒体功能障碍等。全球有超过 30 亿人受其影响，随着环境风险因素增加和预期寿命延长，其负担日益加重。目前治疗方法主要集中于症状管理，而非阻止疾病进展，迫切需要创新疗法。
从疾病负担来看，2021 年《柳叶刀?神经病学》发表的全球疾病负担（GBD）分析显示，全球有 34 亿人受神经系统疾病影响。1990-2021 年的 31 年间，伤残调整生命年（DALYs）从 3.75 亿健康生命年损失增加到 4.43 亿，全球增长 18%。另一项《柳叶刀?全球健康》研究估计，2019 年印度约有 369 万（313 万 - 425 万）人患阿尔茨海默病或其他痴呆症，同年约 12.9 万（3.12 万 - 36 万）人因此死亡。长期护理的经济负担和生产力损失进一步凸显了这一问题的紧迫性，COVID-19 大流行也凸显了神经退行性疾病患者群体的脆弱性及改善护理系统的必要性。
呫吨酮在神经退行性疾病中的治疗潜力
阿尔茨海默病（AD）
阿尔茨海默病是主要的神经退行性疾病之一，目前已开发多种疗法以减轻其症状。含有呫吨酮类化合物的植物来源生物活性取代基已被测试其抗 AD 效力，如藤黄科植物山竹（Garcinia mangostana L.）。多种呫吨酮衍生物在抗 AD 方面具有潜力，研究中采用了不同的方法和模型来筛选相关活性。
其他神经退行性疾病
文中还探讨了呫吨酮在帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化等疾病中的研究情况，涉及呫吨酮在这些疾病中对神经元保护、抑制神经炎症、调节相关蛋白等方面的作用。
呫吨酮的构效关系（SAR）
呫吨酮的基本骨架为三环结构，两个苯环与中心吡喃环融合。这一结构核心为功能化提供了多功能平台，使其天然和合成衍生物表现出多种生物活性。取代位置（尤其是 C1-C8 和 C2-C7 区域）在调节抗氧化、抗炎等活性方面起着关键作用。构效关系研究表明，特定官能团如羟基（-OH）、甲氧基（OCH3）等与呫吨酮的生物活性密切相关，这些研究为合理药物设计提供了见解。
结论与未来展望
呫吨酮已成为一类具有多种药理特性的有前景的生物活性化合物，尤其在神经退行性疾病领域。其结构多样性（以三环骨架和各种取代基为特征）与显著的生物活性相关，包括胆碱酯酶抑制、抗氧化、抗炎和预防淀粉样蛋白聚集等作用。构效关系研究强调了特定官能团对其生物活性的重要性，为基于呫吨酮的药物开发提供了关键依据。尽管目前尚未有呫吨酮类分子通过临床试验用于制药，但通过对现有研究的综合分析，呫吨酮在神经退行性疾病治疗中具有重要的治疗价值，有望成为进一步药物开发的先导候选化合物。未来研究需进一步探索其作用机制，优化结构以提高药效和生物利用度，推动呫吨酮类药物向临床应用转化。
缩写
3-NP：3 - 硝基丙酸；6-OHDA：6 - 羟基多巴胺；AChE：乙酰胆碱酯酶；AD：阿尔茨海默病；ALS：肌萎缩侧索硬化；AMPK：AMP 激活的蛋白激酶；APP：淀粉样前体蛋白；Aβ：淀粉样 β 蛋白；BACE1：β- 位点淀粉样前体蛋白裂解酶 1；BBB：血脑屏障；BDNF：脑源性神经营养因子。
