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为探究肥胖对造血干细胞（HSC）分化的影响及机制，研究人员以高脂饮食（HFD）诱导的肥胖模型为对象，发现脂肪细胞 O-GlcNAc 转移酶（OGT）通过激活非酯化脂肪酸（NEFA）-CD36/FABP4 通路促进单核细胞发育，揭示了脂肪细胞 OGT 在造血稳态中的关键作用。
肥胖已成为全球重大公共卫生问题，它不仅与心血管疾病、糖尿病等密切相关，还会影响骨髓微环境和造血干细胞（HSC）功能。目前，肥胖对 HSC 分化的影响存在争议，其分子机制更是不甚明了。O-GlcNAc 转移酶（OGT）作为代谢传感器，能调控多种生理过程，但脂肪细胞中的 OGT 是否影响 HSC 分化，尤其在易肥胖环境中的作用尚不明确。为解决这些问题，山东大学高等医学研究院、山东大学齐鲁医院等国内研究机构的研究人员开展了相关研究，成果发表在《Cell Death and Disease》。该研究揭示了脂肪细胞 OGT 在高脂饮食诱导的肥胖中对单核细胞发育的调控机制，为理解肥胖相关血液疾病提供了新视角。
研究主要采用了以下关键技术方法：一是临床样本分析，对 1671 名成年受试者的全血细胞计数（CBC）和血清生化指标进行检测，分析肥胖与外周血单核细胞水平的关联；二是动物模型构建，利用 C57BL/6 小鼠建立高脂饮食诱导的肥胖模型，对比野生型（WT）和脂肪细胞特异性 OGT 敲除（OGT-AKO）小鼠的各项指标；三是细胞培养与共培养技术，如 3T3-L1 前脂肪细胞诱导分化为成熟脂肪细胞，并与 HSC 进行 Transwell 共培养；四是分子生物学技术，包括实时定量 PCR（RT-qPCR）、蛋白质免疫印迹（Western blot）、流式细胞术等，用于检测基因和蛋白表达、细胞分化比例等；五是 CRISPR-Cas9 基因编辑技术，用于构建 OGT 敲除的 3T3-L1 细胞株。
肥胖作为独立因素影响外周单核细胞水平
通过对临床样本的分析发现，与体重正常或偏低人群相比，超重人群外周血中白细胞（WBC）、单核细胞（MONO）等多项血液指标的绝对值显著升高，且单核细胞在白细胞中的比例（MONO/WBC）也显著增加。经多元线性回归分析，调整年龄和性别因素后，体重指数（BMI）与外周血白细胞计数和单核细胞计数呈正相关，表明肥胖可能促进外周单核细胞的分化和增多，且性别和年龄对单核细胞水平也有显著影响。
高脂饮食诱导的肥胖促进体内单核细胞增多并与外周血脂异常相关
对临床样本的血脂分析显示，超重人群血清中甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）等指标显著升高，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低，且单核细胞绝对值与 TG、TC、非酯化脂肪酸（NEFA）等呈正相关，与 HDL-C 呈负相关。在高脂饮食小鼠模型中，小鼠体重、脂肪组织重量及血清 TG、TC、NEFA 等水平均显著升高，同时外周血单核细胞比例随高脂饮食时间呈依赖性增加，且骨髓中 HSC 的 PU.1（髓系特异性转录因子）mRNA 水平升高，表明高脂饮食诱导的肥胖通过血脂异常，尤其是 NEFA 升高，促进单核细胞发育。
脂肪细胞 OGT 促进高脂饮食诱导的肥胖中单核细胞增多
研究发现，高脂饮食小鼠白色脂肪组织中 OGT 的 mRNA 和蛋白水平显著升高。与野生型小鼠相比，OGT-AKO 小鼠在高脂饮食下，白色脂肪组织重量占比、体重及骨髓脂肪组织均减少，外周血白细胞和单核细胞计数降低，骨髓中单核细胞比例也显著下降，且脂肪组织与单核细胞数量呈正相关，表明脂肪细胞 OGT 与高脂饮食诱导的肥胖及单核细胞增多密切相关。
脂肪细胞 OGT 促进造血干细胞向成熟单核细胞分化
通过体外实验，利用 siRNA 敲低 3T3-L1 脂肪细胞中的 OGT，发现成熟脂肪细胞减少，与 HSC 共培养后，HSC 向单核细胞分化的比例降低，髓系祖细胞（MP）、粒细胞 - 单核细胞祖细胞（GMP）等减少，PU.1 mRNA 水平下降。采用 CRISPR-Cas9 技术敲除 OGT 的实验也验证了上述结果，表明脂肪细胞 OGT 在 HSC 向单核细胞分化的早期阶段起促进作用。
NEFA 在脂肪细胞 OGT 介导的肥胖中单核细胞增多的调控作用
高脂饮食下，OGT-AKO 小鼠血清 NEFA 水平显著低于野生型小鼠，体外敲低 OGT 的脂肪细胞培养上清中 NEFA 水平也降低。补充二十碳五烯酸（EPA，NEFA 的一种）可促进 HSC 向单核细胞分化，增加 PU.1 mRNA 水平，表明 NEFA 参与了脂肪细胞 OGT 对单核细胞发育的调控。
脂肪细胞 OGT 通过 NEFA-CD36/FABP4 信号通路调控单核细胞发育
OGT 缺失的脂肪细胞共培养的 HSC 中，CD36（分化簇 36，长链脂肪酸受体）和 FABP4（脂肪酸结合蛋白 4）的 mRNA 水平显著降低，而补充 NEFA 可浓度依赖性地增加其表达，表明脂肪细胞 OGT 通过调节血清 NEFA 水平，刺激 HSC 中 CD36 和 FABP4 的表达，促进脂肪酸摄取，从而增加单核细胞形成。
研究结论表明，在高脂饮食诱导的肥胖中，脂肪细胞 OGT 作为脂肪传感器，通过激活 NEFA-CD36/FABP4 通路，促进造血干细胞向单核细胞分化，调控单核细胞发育。该研究首次揭示了脂肪细胞 OGT 在造血稳态中的关键作用，为理解肥胖相关血液疾病（如白血病、多发性骨髓瘤）的发生机制提供了新靶点，也为开发靶向 OGT 或其下游通路的治疗策略提供了理论依据，有望为肥胖相关健康问题的干预开辟新方向。
