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在神经外科中，头孢唑林（CFZ）常用 2g 术前给药预防感染，但其脑脊液（CSF）穿透性差。本研究通过群体药代动力学建模和蒙特卡洛模拟，发现标准剂量不足，提出间歇或持续输注方案，为优化 CFZ 预防神经外科手术部位感染（SSIs）提供依据。
在神经外科领域，手术部位感染（SSIs）一直是困扰医患的重要问题。这类感染不仅会导致患者住院时间延长、抗生素使用增加，还可能引发严重的并发症甚至死亡。头孢唑林（CFZ）作为一种广谱、低毒且性价比高的第一代头孢菌素，被广泛用于神经外科手术的抗生素预防，其标准给药方案为术前 60 分钟静脉注射 2 克（体重超过 120kg 者用 3 克），每 4 小时追加剂量。然而，越来越多的研究表明，CFZ 的脑脊液（CSF）穿透性较差，其在脑脊液中的浓度能否有效抑制神经外科常见病原体（如金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌等）成为疑问。已有研究显示，传统剂量下 CFZ 在脑脊液中的浓度较低，甚至在无脑膜炎症的患者中检测不到，这可能导致预防感染的效果不佳，尤其对于手术时间较长或病原体最低抑菌浓度（MIC）较高的情况。因此，重新评估 CFZ 的标准给药方案，探索更有效的给药策略，对于降低神经外科 SSIs 的发生率具有重要的临床意义。
为解决这一问题，法国兰斯大学医院神经外科的研究人员开展了一项前瞻性、单中心的群体药代动力学研究，旨在评估 2 克 CFZ 给药方案对神经外科常见病原体的有效性，并确定是否需要调整给药策略以达到有效的脑脊液浓度。该研究成果发表在《Biomedicine》杂志上。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：招募 23 名接受神经外科手术且可行脑脊液采样的成年患者，在静脉注射 2 克或 4 克 CFZ 后，采集不同时间点的血液和脑脊液样本；运用超高效液相色谱 - 串联质谱法（UPLC-MS/MS）测定样本中 CFZ 的浓度；通过 Monolix 软件进行群体药代动力学建模，采用非线性混合效应模型分析数据；利用 Simulx 软件进行蒙特卡洛模拟，评估不同给药方案的药效学指标，即游离药物浓度超过 MIC 的时间百分比（100% fT>MIC）达到 90% 以上的概率（PTA）。
3.1 人群特征
研究共分析了 23 名患者的 147 份血浆和 42 份脑脊液样本，患者年龄 26-79 岁，中位 BMI 为 25.0 kg/m2，多数接受前庭神经鞘瘤手术等。静脉注射 2 克 CFZ 后，血浆和脑脊液中 CFZ 的中位浓度分别为 140.5 mg/L 和 7.8 mg/L。
3.2 群体药代动力学建模
最终确定的模型为带有额外脑脊液 compartment 的二室模型，无协变量影响。血浆中 CFZ 符合二室模型，脑脊液 compartment 的分布速率常数（kct）和返回速率常数（ktc）不同。模型验证显示其能较好描述 CFZ 在血浆和脑脊液中的浓度 - 时间曲线。
3.3 药效学模拟
模拟结果表明，标准 2 克剂量在多数情况下无法达到理想的药效学目标。对于 MIC 为 2 mg/L 的病原体，手术时间超过 2 小时时，2 克剂量的 PTA 不足 90%。而采用初始负荷剂量 4-5 克后，每小时间歇给药 1 克，或初始负荷剂量 6 克后持续输注（速率 1.625 克 / 小时）的方案，能显著提高 PTA，即使手术时间长达 8 小时，仍能有效维持脑脊液中 CFZ 浓度超过 MIC。
4. 讨论
本研究证实 CFZ 在脑脊液中的扩散有限，传统 2 克剂量难以有效预防 MIC 较高或手术时间较长的 SSIs。新提出的间歇或持续输注方案虽能提高脑脊液浓度，但需注意血浆中 CFZ 浓度可能接近毒性阈值，尤其是在无脑膜炎症的患者中。研究还发现，脑脊液与游离血浆浓度的比值约为 12.5%，提示需关注药物的蛋白结合率及游离浓度对药效的影响。此外，研究样本量较小且患者肾功能正常，结果在特殊人群中的适用性需进一步验证。
5. 结论
神经外科抗生素预防中，传统 2 克 CFZ 剂量的有效性不足，需重新评估。间歇或持续输注的给药方案在理论上能更有效抑制感染，但需在未来临床试验中验证其安全性和有效性。该研究为优化 CFZ 在神经外科的应用提供了重要的药代动力学和药效学依据，有助于推动个体化给药方案的发展，降低 SSIs 的发生率。
