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为探究慢性肾脏病（CKD）中肾小管间质纤维化（TIF）机制，研究人员聚焦 LARS1 与脂 ophagy（选择性自噬）、脂质沉积及上皮间质转化（EMT）的关联。发现 LARS1 高表达与肾纤维化正相关，其通过激活 mTORC1 抑制脂 ophagy，加剧脂质积累和 EMT，为 CKD 治疗提供新靶点。
慢性肾脏病（CKD）如同潜伏在人体内的 “沉默杀手”，其导致的肾功能渐进性衰退严重威胁全球公共健康。肾小管间质纤维化（TIF）作为 CKD 进展的关键病理特征，与肾脏脂质代谢失调、异常脂质沉积密切相关，但其中的分子机制却迷雾重重。脂 ophagy（lipophagy，一种选择性自噬过程，专门负责脂质滴的降解以维持脂质稳态）的失调被认为是连接脂质代谢与纤维化的重要环节，然而在 CKD 中究竟是何种因素抑制了脂 ophagy，始终是领域内亟待破解的科学难题。
河北医科大学的研究团队瞄准这一关键科学问题，开展了题为 “LARS1 Promotes Tubular Epithelial Cells Epithelial Mesenchymal Transition in Chronic Kidney Disease by Inhibiting Lipophagy” 的研究，相关成果发表在《Inflammation》杂志。该研究首次揭示了亮氨酰 - tRNA 合成酶 1（LARS1）在肾纤维化中的关键作用，为 CKD 的治疗开辟了全新视角。
研究人员采用了多种关键技术方法：
- 临床样本分析：收集 12 例 CKD 患者（包括糖尿病肾病、IgA 肾病等）及 5 例正常肾组织样本，通过免疫荧光、免疫组化等技术分析 LARS1 表达与肾纤维化程度的相关性。
- 动物模型构建：利用 CRISPR/Cas9 技术构建 LARS1 杂合敲除（Lars1+/-）小鼠，建立单侧输尿管梗阻（UUO）模型诱导肾纤维化，检测脂质沉积、纤维化指标及相关蛋白表达。
- 细胞实验：使用人近端肾小管上皮细胞（HK-2 细胞），通过 TGF-β1 刺激模拟纤维化环境，结合 LARS1 siRNA 敲低或质粒过表达，运用 Western blot、油红 O 染色、Transwell 迁移实验等探究 LARS1 对脂 ophagy、脂质代谢及 EMT 的调控机制。
研究结果
1. LARS1 在 CKD 患者肾组织中高表达并与纤维化正相关
免疫荧光显示，CKD 患者肾组织中 LARS1 主要表达于近端肾小管上皮细胞，其表达水平显著高于正常对照组。Spearman 相关性分析表明，LARS1 表达与肾间质纤维化程度（R=0.818）、Ⅰ 型胶原（Collagen I）水平（R=0.606）呈正相关，与上皮标志物 E - 钙粘蛋白（E-Cadherin，R=-0.650）及估算肾小球滤过率（eGFR，R=-0.649）呈负相关，提示 LARS1 可能参与肾小管上皮细胞上皮间质转化（EMT）过程。
2. LARS1 缺失减轻 UUO 小鼠肾间质纤维化及脂质沉积
在 UUO 模型中，Lars1+/-小鼠较野生型小鼠表现出显著减轻的肾小管间质纤维化，表现为胶原沉积减少，纤维化标志物（FN、Collagen I、α-SMA）表达降低，E-Cadherin 表达回升。同时，Lars1+/-小鼠血清甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、非酯化脂肪酸（NEFA）水平及肾组织脂质滴含量均显著降低，脂质代谢相关蛋白 SREBP1、ADRP 表达下调，表明 LARS1 缺失可改善肾脂质代谢异常。
3. LARS1 通过抑制脂 ophagy 促进 HK-2 细胞脂质积累和 EMT
在 TGF-β1 刺激的 HK-2 细胞中，LARS1 敲低可显著抑制 EMT 标志物（FN、Vimentin、α-SMA）表达及细胞迁移能力，同时减少脂质滴形成，下调 SREBP1、ADRP 水平。机制研究发现，TGF-β1 刺激可激活 LARS1/mTORC1 通路，抑制脂 ophagy（表现为 LC3B-II/I 比值降低、p62 积累）；而 LARS1 敲低或 mTORC1 抑制剂雷帕霉素（RAPA）处理可恢复脂 ophagy，促进脂质滴与溶酶体共定位，增强脂肪酸 β- 氧化（表现为 ATP 水平升高、活性氧 ROS 减少）。进一步实验证实，LARS1 通过激活 mTORC1 磷酸化 S6K，抑制脂 ophagy 关键步骤，从而促进脂质沉积和 EMT。
研究结论与意义
本研究首次系统阐明了 LARS1 在 CKD 肾纤维化中的作用机制：LARS1 作为亮氨酸传感器，通过激活 mTORC1 通路抑制脂 ophagy，导致肾小管上皮细胞脂质代谢紊乱、异常脂质沉积，进而驱动 EMT 和肾间质纤维化。研究结果不仅揭示了 CKD 中脂质代谢 - 自噬 - 纤维化的交互作用网络，更首次将 LARS1 确定为肾纤维化的关键治疗靶点。靶向 LARS1 以恢复脂 ophagy、纠正脂质代谢异常，有望为 CKD 的治疗提供突破性策略，为开发新型抗纤维化药物开辟新方向。未来研究可进一步探索 LARS1 调控脂 ophagy 的非 mTORC1 依赖途径，以及其与脂质滴相关蛋白的相互作用，为精准干预提供更全面的理论依据。
