综述：锰颗粒在癌症免疫治疗中的应用研究

这篇综述系统阐述了锰（Mn）及其纳米颗粒（Mn-NP）在癌症免疫治疗中的多重作用机制，包括激活cGAS/STING通路、调节肿瘤微环境（TME）、诱导免疫原性细胞死亡（ICD），以及与免疫检查点抑制剂（ICIs）、光动力/光热疗法（PDT/PTT）的协同效应。文章重点探讨了Mn2+通过增强cGAMP-STING结合和氧化应激反应重塑抗肿瘤免疫，同时分析了Mn-NP作为药物载体和影像造影剂的双重功能，为开发新型金属免疫疗法提供了理论依据。

　　

2 锰的生物学特性

锰（Mn）作为必需微量元素，参与代谢、骨骼形成及神经信号传导等生理过程。其通过DMT1/ZIP8等转运体进入细胞，以Mn²⁺/Mn³⁺/Mn⁴⁺等多价态存在，具有独特的光电特性。Mn²⁺在线粒体和高尔基体中富集，通过SOD等酶类调控活性氧（ROS）平衡，而Mn⁴⁺基材料因红光发射特性被用于光学传感。

3 锰氧化物纳米颗粒

MnO₂-NPs通过催化GSH耗竭和H₂O₂分解缓解TME缺氧，其介导的Fenton样反应可生成·OH自由基。蜂巢状MnO₂-NPs能响应TME的pH/GSH环境释放药物，而MnO₂纳米片（NSs）兼具MR/PA成像功能，通过铁死亡诱导增强肿瘤疫苗疗效。

4 锰增强抗肿瘤免疫的机制

cGAS/STING通路激活：Mn²⁺直接结合cGAS促进2'3'-cGAMP合成，增强TBK1/IRF3磷酸化，驱动I型干扰素（IFN）产生。负载DOX/APMP的纳米颗粒可协同诱导dsDNA释放，促进CTLs浸润。
TME调控：MnO₂-NPs分解H₂O₂缓解缺氧，促使M2巨噬细胞向促炎M1型极化。HfO₂@MnO₂核壳结构通过放疗-GSH消耗双路径激活STING。
ICD诱导：Mn³⁺复合物通过上调Bax/Bcl-2比率激活凋亡，而MnO₂-NFs在营养匮乏条件下触发DAMPs释放，增强DC抗原呈递。

5 锰与癌症免疫治疗联合策略

免疫检查点阻断：酚醛MnO₂-NPs联合PD-1抑制剂显著提升CD8⁺T细胞比例，而Mn@CaCO₃/ICG@siRNA通过沉默PD-L1逆转免疫抵抗。
溶瘤病毒协同：表达MnSOD的腺病毒（ZD55-MnSOD）通过H₂O₂生成激活caspase-8，而OA@CuMnCs双金属病毒选择性诱导肿瘤细胞迁移抑制。
纳米疫苗设计：Mn-coordinated疫苗促进OVA抗原内体逃逸，同时激活STING通路，在B16-OVA模型中显示预防性抗肿瘤效果。

7 锰基纳米颗粒的药物递送应用

MnFe₂O₄-NPs兼具超顺磁性和T₂弛豫增强特性，负载阿霉素（DOX）后实现诊疗一体化。H-MnO₂中空结构可包封IPI549靶向MDSCs，而PEG修饰延长血液循环时间，通过EPR效应增强肿瘤蓄积。

8 挑战与展望

尽管Mn-NPs在临床转化中面临神经毒性（如锰中毒）和长期生物分布问题，但HSA包裹或HA矿化等策略可改善生物相容性。未来需优化剂量方案以减少irAEs，并建立标准化制备流程。

9 结论

锰免疫疗法通过多价态金属化学与免疫调控的交叉创新，为克服TME免疫抑制提供了新范式，尤其在联合ICIs和原位疫苗设计中展现出转化潜力。