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为探索激素抵抗型肾病综合征（SRNS）遗传病因，研究人员对 41 个埃及 SRNS 家庭的 47 例患者开展全基因组测序。发现 23 个家庭（56.1%）存在致病变异，含 9 个新变异，NPHS2 为最常见致病基因。该研究为临床诊疗和遗传咨询提供重要依据。
肾病作为威胁人类健康的重要疾病，其复杂的发病机制一直困扰着医学界。激素抵抗型肾病综合征（SRNS）是其中棘手的类型，患者对糖皮质激素治疗无响应，病情易进展为终末期肾病。目前，全球 SRNS 的遗传诊断率普遍较低，传统基因 panel 或外显子测序的诊断率通常 < 30%，且在高近亲结婚率地区（如中东和北非），单基因隐性遗传病高发，SRNS 的遗传背景亟待深入解析。在此背景下，埃及开罗大学与埃及研究和再生医学中心（ECRRM）的研究人员合作，开展了一项针对早发性 SRNS 的全基因组测序研究，相关成果发表在《Human Genetics》，为 SRNS 的精准诊疗带来新突破。
研究人员从开罗大学儿童医院招募了 47 例早发性 SRNS 患者（来自 41 个无关家庭），包括先天性、婴儿期和儿童期起病者，其中 63.4% 家庭存在父母近亲结婚，56.1% 家庭有多个受累成员。研究采用全基因组测序技术，结合生物信息学分析、变异筛选及蛋白质建模，系统解析患者的遗传变异。
研究技术方法
研究主要采用以下关键技术：
- 全基因组测序：对患者 DNA 进行提取和质量评估后，构建 Illumina TruSeq 无 PCR 文库，通过 NovaSeq 6000 测序平台实现平均 30× 覆盖度的全基因组测序。
- 生物信息学分析：利用 DRAGEN 平台进行序列比对和变异检测，通过 Ensembl VEP、BaseSpace Variant Interpreter 等多软件注释和优先化变异。
- 变异验证与功能分析：采用 Sanger 测序确认新变异的家系共分离情况，结合 ACMG/ACGS 指南进行致病性分类，并通过 AlphaFold、PyMOL 等工具进行蛋白质结构建模和稳定性预测。
研究结果
临床特征与遗传诊断率
- 患者中位年龄 6 岁，26% 存在肾外表现（如骨骼畸形、神经系统异常）。肾活检显示 51.9% 为局灶节段性肾小球硬化（FSGS），37% 为微小病变（MCD）。
- 全基因组测序在 23 个家庭（56.1%）中检测到致病 / 可能致病变异，涉及 14 个基因，包括 9 个新变异（如 NPHS1、NPHS2、WT1 等基因的变异）。NPHS2 是最常见致病基因（8/23 家庭，34.8%），其次为 NPHS1、WT1 和 SMARCAL1（各 2/23 家庭）。
新变异与蛋白质建模
- 新变异经 Sanger 测序验证，均符合相应基因的遗传模式（如常染色体隐性遗传），并提交至 LOVD 数据库。
- 对 10 个错义变异进行蛋白质建模显示，70% 的变异显著影响蛋白质稳定性和功能，如 NPHS2 的 p.(Arg168Cys) 变异可能破坏离子相互作用，WT1 的 p.(Gly234Arg) 变异影响锌指结构域的 DNA 结合能力。
基因型 - 表型关联
- 先天性和婴儿期起病患者的遗传诊断率更高（75% 和 80%），而儿童期起病者为 50%。
- 携带截短变异（如无义、移码变异）的患者起病年龄更小（56±41 个月 vs. 101±53 个月），确诊时慢性肾病（CKD）分期更高，提示截短变异可能与更严重的临床表型相关。
研究结论与意义
本研究首次在非洲 / 中东地区采用全基因组测序作为一线诊断工具，在 56.1% 的 SRNS 家庭中明确单基因病因，显著高于传统测序技术的诊断率。研究扩展了 SRNS 的致病基因谱，证实 NPHS2 在埃及人群中的高频致病性，并发现新的基因型 - 表型关联（如 C12orf57 变异与 Temtamy 综合征、Chr16p11.2 缺失与多系统异常的关联）。
研究结果对临床实践具有多重意义：
- 精准诊疗：避免遗传性 SRNS 患者接受不必要的免疫抑制治疗，减少药物副作用。
- 遗传咨询与产前诊断：为近亲结婚家庭提供风险评估，通过基因检测筛选合适的肾移植供体，避免显性遗传病（如 WT1、COL4A3 相关疾病）的家族传递。
- 研究拓展：全基因组测序数据为未来新致病基因的发现奠定基础，助力开发基于分子分型的靶向疗法。
该研究不仅提升了对 SRNS 遗传机制的认知，也为高近亲结婚地区的遗传病诊疗提供了范例，推动基因组医学在肾病领域的应用，有望改善全球 SRNS 患者的临床结局。
