AoUPRS：面向“全民健康计划”的高性价比多基因风险评分计算工具开发与应用

针对“全民健康计划”(AoU)基因组数据分析成本高、效率低的难题，研究人员开发了基于Hail框架的AoUPRS工具，通过对比MatrixTable(MT)与Variant Dataset(VDS)两种数据格式，证实VDS可将计算成本降低85%-99.5%且保持PRS预测效能(AUC差异<0.005)。该工具为大规模基因组风险评估提供了经济高效的解决方案。

　　

基因组学研究正迎来大数据时代，但海量数据的处理成本成为阻碍科研进展的“拦路虎”。美国国立卫生研究院(NIH)发起的“全民健康计划”(All of Us, AoU)拥有24.5万份全基因组测序(WGS)数据，然而现有工具在计算多基因风险评分(Polygenic Risk Score, PRS)时面临两大痛点：一是必须使用云端计算平台，按量付费模式下传统方法成本高昂；二是数据规模庞大导致计算效率低下。这使许多研究者，特别是资源有限的团队，难以充分利用这一宝贵资源。

为破解这一难题，来自斯克里普斯研究所等机构的研究团队开发了AoUPRS工具，创新性地利用Hail框架下的两种数据格式——密集矩阵(MatrixTable, MT)和稀疏矩阵(Variant Dataset, VDS)进行PRS计算对比。研究发现，采用VDS格式不仅将51个SNP的PRS计算成本从32美元骤降至0.036美元（降幅99.51%），对216,487个SNP的大规模评分也能节省95.75%成本。更关键的是，这种“省钱的捷径”并未牺牲准确性：三种疾病（冠心病、房颤和2型糖尿病）PRS的曲线下面积(AUC)比较显示，MT与VDS结果差异均小于0.005，Lin一致性相关系数(CCC)高达0.9199-0.9944。相关成果发表于《BMC Genomics》，为大规模基因组研究提供了经济高效的解决方案。

研究团队采用三项关键技术：1)基于Hail框架并行处理AoU数据库193,835例WGS数据；2)通过Variant Annotation Table(VAT)过滤低质量变异，确保VDS计算的可靠性；3)采用逻辑回归和ROC分析评估PRS预测效能，辅以CCC和累积分布函数(ECDF)验证结果一致性。

成本与性能分析
对比MT与VDS的计算成本发现，随着SNP数量增加，VDS优势愈发显著。对于包含110万SNP的T2D评分，VDS将成本从50美元压缩至7.5美元，耗时仅增加1倍（38 vs 76分钟）。这种“时间换金钱”的策略特别适合预算有限的研究。

预测效能评估
以冠心病PRS(PGS000746)为例，MT与VDS计算的比值比(OR)分别为1.090和1.092，置信区间完全重叠；房颤PRS(PGS002774)的AUC差异仅0.0011。ECDF曲线几乎重合，直观证实两种方法结果分布的一致性。

技术差异解析
MT格式因包含全部基因型信息，更适合常见变异分析；而VDS通过稀疏存储和“未检出即参照”的假设，显著提升存储效率。研究证实，VDS对罕见变异保留更完整，但通过VAT过滤可有效规避低质量数据干扰。

这项研究的意义在于：首先，AoUPRS工具已开源（GitHub平台），配备详细教程，显著降低基因组研究的入门门槛；其次，VDS方法使研究者能充分利用AoU提供的300美元免费计算额度开展更多探索；最后，研究为其他大型队列（如UK Biobank）的数据处理提供了可借鉴的优化范式。正如作者所言，在保证科学严谨性的前提下，“用1美元完成原来需要20美元的工作”，这种性价比革命将加速精准医学的普惠化进程。