METTL16通过m6A修饰GTSE1调控p53通路和细胞周期促进肺腺癌进展的机制研究

本研究针对肺腺癌（LUAD）进展机制不明的临床难题，揭示了METTL16通过介导GTSE1的m6A修饰增强其稳定性，进而抑制p53通路、促进细胞周期进程的关键作用。研究人员通过生物信息学分析结合功能实验（CCK-8、Transwell等），首次阐明METTL16-GTSE1轴在LUAD中的促癌机制，为开发靶向m6A修饰的LUAD治疗策略提供新靶点。

　　

肺腺癌（LUAD）作为非小细胞肺癌的主要亚型，具有进展快、易转移和治疗抵抗的特点，患者五年生存率不足20%。尽管近年针对EGFR等驱动基因的靶向治疗取得进展，但多数患者仍面临耐药困境。N⁶-甲基腺苷（m⁶A）作为RNA表观遗传修饰的核心机制，其异常调控与肿瘤发生密切相关。然而，新型甲基转移酶METTL16在LUAD中的作用仍属空白，且m⁶A如何通过下游靶点影响肿瘤关键通路尚待解析。

湖北省第三人民医院的研究团队在《Cell Division》发表的研究，首次系统揭示了METTL16通过m⁶A依赖性调控GTSE1表达，进而抑制p53通路、促进细胞周期进程的分子机制。研究采用46例LUAD临床样本队列，结合TCGA数据库分析发现METTL16在LUAD中显著高表达且与不良临床特征相关。通过siRNA沉默、过表达等基因操作技术，结合CCK-8增殖实验、伤口愈合和Transwell侵袭实验，证实METTL16促进LUAD细胞恶性表型。甲基化RNA免疫共沉淀（MeRIP）和qPCR分析揭示METTL16通过m⁶A修饰增强GTSE1 mRNA稳定性，而GTSE1过表达可逆转METTL16沉默的抑癌效应。Western blot和流式细胞术进一步证实GTSE1通过抑制p53磷酸化（p-p53）推动细胞周期S期进程。

研究结果部分：

1. METTL16在LUAD中高表达：TCGA数据和qPCR验证显示METTL16在LUAD组织和细胞系（A549、PC-9等）中显著上调，且与肿瘤大小、分期和转移正相关。
2. METTL16沉默抑制恶性表型：功能实验证实METTL16敲除降低细胞增殖、迁移和侵袭能力，同时激活p53通路（p-p53水平升高）。
3. GTSE1是METTL16的关键下游靶点：通过生物信息学筛选和实验验证，发现GTSE1是唯一受METTL16调控且同时参与p53通路和细胞周期的基因，其表达与METTL16呈正相关。
4. m⁶A依赖性调控机制：MeRIP证实METTL16通过m⁶A修饰增强GTSE1 mRNA稳定性，而GTSE1过表达可部分挽救METTL16沉默的抑癌效应。
5. 功能轴机制解析：GTSE1通过抑制p53通路促进细胞周期S期进程，形成METTL16-m⁶A-GTSE1-p53调控轴。

该研究创新性揭示了METTL16作为m⁶A"书写器"在LUAD中的促癌作用，首次阐明其通过GTSE1调控p53通路和细胞周期的具体机制。尽管存在样本量有限、缺乏体内实验等局限，但为开发针对METTL16-GTSE1轴的靶向疗法提供了理论依据，同时提示m⁶A修饰异质性在肿瘤中的重要作用。未来需进一步探索不同驱动基因突变背景下该通路的调控差异，以及METTL16抑制剂与现有化疗方案的协同效应。