患者源性食管腺癌器官芯片：功能精准肿瘤学的高保真预测平台

针对食管腺癌(EAC)化疗耐药性预测的临床难题，McGill大学健康中心与哈佛大学团队开发了患者特异性EAC器官芯片模型。该研究整合微流体技术、患者来源类器官(PDO)和癌症相关成纤维细胞(CAF)，成功模拟肿瘤-基质界面并准确预测新辅助化疗(NACT)反应，为功能精准肿瘤学提供了新型研究平台。

　　

在全球癌症负担日益加重的背景下，食管腺癌(EAC)以其迅猛的发病率增长和高达第六位的致死率引起学界关注。这种恶性疾病在北美地区呈现令人担忧的上升趋势，然而临床治疗却陷入困境——尽管以多西他赛为基础的三联化疗(FLOT方案)是当前标准疗法，但多数患者因先天或获得性耐药导致治疗失败。更棘手的是，现有临床前模型难以准确预测个体化治疗反应，使得约半数患者承受无效化疗的毒副作用却收效甚微。这种"盲治"现状凸显了开发高保真预测工具的紧迫性。

传统患者来源类器官(PDO)虽能保留肿瘤异质性，但其静态培养模式无法模拟体内药物代谢动力学，尤其对FLOT方案中关键药物多西他赛的短时暴露特性束手无策。更关键的是，PDO缺乏肿瘤微环境(TME)中至关重要的基质成分，而越来越多的证据表明癌症相关成纤维细胞(CAF)在化疗抵抗中扮演要角。这些技术瓶颈使得现有模型预测准确性大打折扣，亟需突破性解决方案。

针对这一系列挑战，McGill大学健康中心癌症研究项目的Sanjima Pal、Lorenzo Ferri团队与哈佛大学Wyss研究所的Donald E. Ingber合作，在《Journal of Translational Medicine》发表了创新性研究成果。研究团队开创性地将微流体器官芯片技术与PDO-CAF共培养系统相结合，构建了首个患者特异性EAC器官芯片平台。这项跨学科研究通过8例治疗初治EAC患者的活检样本，建立了包含上皮细胞和匹配CAF的共培养系统，在动态流体环境下模拟人体生理条件。关键技术包括：微流控芯片的双通道设计（上皮/基质分隔培养）、临床相关化疗方案的时间-浓度梯度模拟（FOT灌注）、多组学验证（全外显子测序WES和免疫荧光）以及功能性终点检测（LDH释放、CK19片段ELISA等）。

研究结果部分呈现了系统的验证过程。"静态PDO单培养实现高通量但牺牲保真度"小节揭示：传统3D-PDO在72小时持续给药条件下，仅能获得重叠的生存曲线（AUC 0.52-0.68），且1例敏感样本出现假阴性；而分散的2.5D培养虽改善操作可行性，但仍无法区分敏感/耐药表型。"建立和表征食管器官芯片系统"部分展示的扫描电镜(SEM)图像显示，EAC芯片成功复现了源肿瘤的多层紊乱结构和微绒毛特征，其表观通透性在5天内达到生理水平（降低42%，p<0.01）。"EAC芯片模拟源患者组织的组织学和遗传背景"通过WES分析证实，芯片保留了TP53、SMAD4等关键驱动突变和拷贝数变异(CNA)，与原发肿瘤的基因组相似度达89%±6%。

最具临床价值的发现在"评估EAC芯片的临床模拟"部分：当通过基质通道灌注FOT方案（模拟临床1小时多西他赛+24小时5-FU/奥沙利铂）时，敏感组芯片(MGE#1181等)出现显著上皮层破坏（PI阳性细胞增加3.2倍，p<0.001），而耐药组(MGE#0099等)保持完整；LDH释放实验显示敏感组细胞毒性达68%±7%，与患者病理完全缓解(TRG1b)高度一致。值得注意的是，直接上皮给药会错误杀伤耐药样本，证实基质介导的药物递送模拟至关重要。"临床反应与芯片疗效相关性"通过监测CK19片段（CYFRA 21-1）显示，芯片流出物中标志物下降幅度（敏感组71%±9%）与患者CT评估的肿瘤退缩(RECIST 1.1)显著相关(r=0.82, p=0.02)。

讨论部分强调了该研究的转化价值。相比耗时3-4个月且成功率不稳定的PDOX模型，EAC芯片可在6周内完成从活检到预测的全流程，完美契合新辅助治疗的时间窗。其创新性体现在三方面：一是首创"基质优先"给药模式，重现了TME对化疗药物的屏障作用；二是动态流体系统首次实现FLOT方案的时相特异性给药；三是整合基因组学与功能性终点，提供多维度预测指标。作者建议将该平台作为PDO高通量筛选后的二级验证系统，形成"初筛-精筛"的精准医疗流程。

这项研究为食管癌个体化治疗决策提供了革命性工具，其技术框架可扩展至其他实体瘤领域。随着进一步优化（如加入免疫组分），该模型有望替代部分动物实验，践行3R原则。正如研究者指出，这种"患者化身"技术或将改写抗癌药物的开发范式，使"一次活检，精准预测"的愿景成为可能。