PTMA通过增强STAT3乙酰化调控心肌细胞增殖与心脏修复的机制研究

为解决成年哺乳动物心脏再生能力有限这一临床难题，研究人员通过单细胞RNA测序技术鉴定出促胸腺素α（PTMA）是驱动胚胎心肌细胞增殖的关键因子。研究发现PTMA过表达能显著促进小鼠、大鼠及人iPSC来源心肌细胞的增殖，并通过AAV9载体治疗成功延长新生鼠心肌细胞增殖窗口，增强成年心脏再生能力。机制上，PTMA通过抑制MBD3/HDAC1 NuRD复合物的去乙酰化活性，增强STAT3乙酰化及磷酸化，激活下游促增殖基因。该研究为缺血性心肌损伤提供了全新治疗靶点，发表于《Science Advances》，具有重要转化价值。

　　

心脏是人体的核心动力器官，但成年哺乳动物心脏的再生能力极其有限。心肌梗死等缺血性损伤导致大量心肌细胞死亡后，剩余细胞因增殖能力低下无法有效修复损伤，最终引发心力衰竭。相比之下，胚胎和新生儿心脏却展现出惊人的再生潜力，甚至能耐受半数以上心肌细胞的损失。这种差异背后的分子机制一直是科学家们探索的焦点。

为破解这一难题，中国医学科学院阜外医院的研究团队在《Science Advances》发表重要成果。他们通过系统研究，发现促胸腺素α（PTMA）是调控心肌细胞增殖与心脏再生的关键分子，并阐明了其通过表观遗传修饰激活STAT3信号通路的全新机制。

研究团队首先运用单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术，对胚胎期E8.5至E17.5的小鼠心脏进行全时段解析，结合加权基因共表达网络分析（WGCNA），从17,964个心肌细胞中鉴定出PTMA是胚胎增殖性心肌细胞（VCM1亚群）的核心标志物。在功能验证中，研究人员采用AAV9载体实现心肌细胞特异性PTMA过表达，发现其能使新生小鼠心肌细胞增殖指标（EdU⁺、pH3⁺和Aurora B⁺细胞比例）提升3-5倍，并显著改善心肌梗死后的心脏功能（EF%提高约20%）。更令人振奋的是，在成年心肌梗死模型中，PTMA治疗使死亡率降低65%，瘢痕面积缩小40%，并通过多色荧光谱系追踪技术证实新生心肌细胞的克隆性扩增。

机制研究发现，核定位的PTMA与甲基CpG结合蛋白3（MBD3）相互作用，竞争性抑制MBD3/HDAC1 NuRD复合物的去乙酰化活性。这种抑制作用使信号转导和转录激活因子3（STAT3）的K⁶⁸⁵位点乙酰化水平升高，进而促进其Y⁷⁰⁵位点磷酸化，激活c-Myc、Pim1等促增殖基因的表达。在人类iPSC来源心肌细胞（hiPSC-CMs）中的实验进一步证实，PTMA可跨物种促进心肌细胞增殖，使其有丝分裂指标提升4倍。

这项研究首次揭示PTMA-MBD3/STAT3轴在心脏再生中的核心作用：

1. 发育维度：PTMA是胚胎心肌细胞高增殖状态的表观遗传开关；
2. 治疗维度：AAV9介导的PTMA递送可突破成年心脏再生障碍；
3. 临床维度：患者心肌缺血后血清PTMA水平与预后正相关，提示其生物标志物潜力。

该成果不仅为理解心脏发育提供新视角，更通过创新性地靶向NuRD复合物-STAT3通路，为心肌再生治疗开辟了全新途径。相较于现有基因治疗策略，PTMA的优势在于同时激活增殖与生存信号，且其人类同源基因具有高度保守性。未来研究可进一步优化递送系统，探索其在大型动物模型中的治疗效果，推动其向临床转化。