基于电子健康记录与药物靶点预测的心力衰竭治疗药物重定位效能预测新框架

本研究针对电子健康记录(EHR)与随机对照试验(RCT)数据差异导致的疗效评估难题，提出整合药物靶点预测与EHR模拟试验(ET)的创新框架，用于预测心力衰竭(HF)药物重定位的疗效方向。通过开发新型药物靶点预测模型（BETA基准测试准确率96.1%）和Mayo Clinic 59,000例患者数据分析，成功验证17种重定位药物的疗效方向预测（AUC-ROC提升至85.71%），为加速心血管药物开发提供高效筛选工具。

　　

心力衰竭(HF)是全球范围内住院和死亡率居高不下的重大健康挑战，现有治疗手段远未满足临床需求。药物重定位(drug repurposing)因其已知安全性特征成为加速新疗法开发的重要策略，但传统随机对照试验(RCT)成本高昂且失败率达20%。更棘手的是，电子健康记录(EHR)数据与RCT结果间存在显著差异——EHR包含真实世界诊疗的复杂性，如缺失 biomarker 数据、非标准化记录等，导致基于EHR的模拟试验(Emulated Trial, ET)难以准确预测药物疗效方向(efficacy direction)。

为破解这一难题，Mayo Clinic等机构的研究团队在《npj Digital Medicine》发表突破性研究，首次将药物靶点预测与EHR模拟试验深度融合，构建了可预测HF药物重定位疗效方向的创新框架。该研究通过开发新型知识图谱嵌入模型预测药物-靶点关联，结合Mayo Clinic 59,102例HF患者EHR数据进行ET分析，最终实现对17种重定位药物疗效方向的精准预测，为临床前药物筛选提供了高效计算工具。

研究采用四项关键技术：1)基于DisGeNET数据库筛选25个HF相关基因；2)开发融合药物化学结构(str_d)、蛋白序列(seq_t)和异质生物医学知识图谱的新型靶点预测模型；3)遵循PP(Per-Protocol)分析原则构建ET框架，纳入11种HF预后标志物(如NT-proBNP、TnT等)和4种基线药物(ACEI/BB/ARB/LD)；4)通过逻辑回归模型计算OR值，整合靶点预测结果生成疗效方向评分(score=Norm(1/(1+e^-coefficient)*#target))。

药物靶点预测模型性能卓越
在BETA基准测试中，新模型7项测试平均准确率显著优于6种基线算法(DTINet/bioLNE等)，其中Test 0达96.1%±3.3%。对17种HF重定位药物(7种有效/10种无效)的预测显示，心血管药物(如Rosuvastatin)主要靶向NOS3、ADRB1等基因，而PTH、RAC1等基因关联药物最少。

EHR模拟试验的局限性被突破
单纯ET分析在BASELINE队列+BNP组合中虽能区分有效药物(如Prednisone)与无效药物(如Aspirin)，但总体AUC-ROC仅55.51%±10.18%。整合靶点预测后，性能跃升至83.32%±4.53%(p=5.045e-07)，如eGFR指标组合的AUC-ROC从65.71%提升至85.71%。

交互作用分析揭示关键影响因素
CRP、Creatinine等4种生物标志物在考虑HF药物与性别交互作用时改进最显著(p=1.185e-05)。IPW(逆概率加权)处理显示，忽略时间变量虽牺牲部分因果效度，但保障了数据完整性。

这项研究开创性地证明：整合生物机制与临床数据的"双轨策略"可显著提升药物重定位预测效能。其重要意义体现在三方面：1) 首次验证靶点预测可弥补EHR数据局限性；2) 为HFpEF/HFrEF等亚型提供个性化预测框架；3) 建立的59,000例患者队列成为心血管真实世界研究的重要资源。作者特别指出，该方法虽不能替代RCT，但作为高通量筛选工具，可大幅降低三期临床试验失败风险。未来需在更多疾病领域验证普适性，并探索联邦学习(FL)跨机构数据整合方案。