肺泡上皮与血管CXCR2介导炎症肺中CXCL1的跨细胞转运及其在宿主防御中的关键作用

为解决肺部感染中中性粒细胞招募机制不明确的问题，研究人员开展了CXCR2在肺泡上皮和内皮细胞中非经典功能的研究。通过条件性基因敲除小鼠模型，首次证实CXCR2通过介导CXCL1的跨细胞转运（transcytosis）促进中性粒细胞定向迁移，该过程依赖布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）的调控。这一发现揭示了肺组织特异性免疫防御新机制，为靶向干预肺部炎症提供了理论依据。

　　

肺部感染是全球发病率和死亡率居高不下的重要原因，其中细菌性肺炎的宿主防御高度依赖中性粒细胞（PMN）的快速募集。尽管已知CXC趋化因子受体CXCR2在中性粒细胞迁移中起关键作用，但这一受体在肺组织非造血细胞（如肺泡上皮和血管内皮细胞）中的功能却长期未被阐明。更令人困惑的是，典型趋化因子转运受体ACKR1在肺泡毛细血管中几乎不表达，暗示存在未知的替代途径。这些知识空白使得针对肺部炎症的精准干预策略始终难以突破。

针对这一科学难题，德国明斯特大学医院Alexander Zarbock团队联合多国研究人员，通过系列精巧实验首次揭示了CXCR2在肺泡上皮和内皮细胞中介导趋化因子CXCL1跨细胞转运的非经典功能。研究发现，这一机制依赖布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）的激活，对细菌性肺炎中中性粒细胞定向迁移和病原体清除至关重要。该成果于2025年5月发表于《Nature Communications》，为理解器官特异性免疫防御提供了全新视角。

研究主要采用四种关键技术：1）内皮（Cdh5Cre⁺）和上皮（ShhCre⁺）特异性CXCR2条件敲除小鼠模型；2）肺组织活体成像和离体共聚焦显微镜技术；3）Transwell双层细胞模型模拟肺泡-血管屏障；4）免疫电镜定位CXCR2/CXCL1/网格蛋白（clathrin）的共分布。

CXCR2在非造血细胞的宿主防御作用
通过肺炎克雷伯菌（K. pneumoniae）感染模型发现，全身性CXCR2敲除（CXCR2^-/-）或特异性敲除内皮/上皮CXCR2的小鼠，肺泡和支气管灌洗液（BAL）中性粒细胞招募减少50%-70%，肺组织和脾脏细菌载量（CFU）显著增加。值得注意的是，气管内注射CXCR2阻断抗体可重现基因敲除表型，而FPR受体激动剂fMLP刺激的迁移不受影响，证实CXCR2功能具有配体特异性。

CXCR2介导的趋化因子定向转运
免疫电镜显示，在野生型小鼠肺中，CXCL1与CXCR2、网格蛋白形成复合体分布于上皮和内皮细胞的顶膜/基底膜。条件敲除小鼠中，CXCL1滞留在缺失CXCR2的细胞侧。Transwell实验证实，WT内皮-上皮双层可支持70%中性粒细胞迁移，而CXCR2缺失的任意单层均使迁移率降至30%-40%。

Btk依赖的跨屏障转运机制
骨髓嵌合体实验表明，非造血细胞Btk缺失使CXCL1血浆转运效率降低60%。分子机制上，Btk通过促进p38和Akt磷酸化调控网格蛋白包被囊泡（CCP）的形成，这一过程不依赖G蛋白偶联信号（pertussis toxin不抑制转运）。

器官特异性功能验证
在肾脏缺血再灌注（IRI）和提睾肌炎症模型中，内皮CXCR2敲除不影响中性粒细胞募集，凸显其肺组织特异性。这与肺泡毛细血管缺乏ACKR1表达的解剖特征相呼应，表明CXCR2在肺中进化出独特的代偿功能。

研究结论深刻揭示了CXCR2的双重角色：在造血细胞中作为经典趋化因子受体，在肺实质细胞中则演变为趋化因子转运体。这种器官特异性功能分化，为理解急性呼吸窘迫综合征（ARDS）等炎症疾病的异质性提供了新思路。临床转化方面，研究提示靶向肺局部CXCR2-Btk轴可能成为平衡抗炎疗效与全身免疫抑制风险的新策略。

值得注意的是，CXCL1在CXCR2缺陷小鼠循环中异常累积的现象，暗示肺泡屏障的"首闸效应"对防止全身炎症风暴具有屏障作用。未来研究需进一步解析CXCR2转运过程中的亲和力动态调节机制，以及与其他 atypical chemokine receptor（如ACKR3）的协同关系。这些发现不仅革新了对趋化因子网络时空调控的认知，也为开发器官靶向免疫调节剂奠定了理论基础。