DDX5超级增强子通过促进ADAM10转录驱动鼻咽癌血管生成拟态形成与转移

（编辑推荐）本研究揭示鼻咽癌抗血管生成治疗（AAT）耐药新机制：DDX5超级增强子（SE）通过长程环化增强子-启动子互作上调ADAM10表达，促进血管生成拟态（VM）形成。结合DIA质谱蛋白质组学、CUT&Tag和Hi-C技术，阐明染色质重塑调控VM的分子机制，并发现化合物IM可有效抑制VM形成和肿瘤转移，为克服AAT耐药提供新策略。

　　

【研究背景】
鼻咽癌治疗面临抗血管生成药物（AADs）耐药的临床挑战。血管生成拟态（VM）作为一种不依赖内皮细胞的肿瘤血供系统，与肿瘤转移和不良预后密切相关。既往研究提示EB病毒（EBV）感染、上皮间质转化（EMT）和肿瘤微环境（TME）外泌体可能参与VM形成，但表观遗传调控机制尚未明确。

【核心发现】

1. 血管生成拟态驱动治疗耐药
   临床样本分析显示，VM密度（VMD）与鼻咽癌分期和生存率显著相关（p<0.001）。通过原位小鼠模型证实，使用抗EGFR单抗尼妥珠单抗（NTZ）治疗后，肿瘤通过代偿性VM形成维持微循环系统，导致治疗抵抗。

2. 外泌体ADAM10的关键作用
   数据非依赖性采集（DIA）质谱技术发现，转移性鼻咽癌患者外泌体中ADAM10显著富集（logFC>1）。功能实验表明，ADAM10通过促进EMT（E-cadherin^↓/N-cadherin^↑）增强肿瘤细胞可塑性，shADAM10转染可使体外VM形成减少67%（p<0.01）。

3. 超级增强子的远程调控机制
   CUT&Tag测序和Hi-C三维基因组分析揭示：

• DDX5作为ADAM10转录因子，受3个远端超级增强子（SE1-SE3）通过染色质环化激活
• 关键转录因子NKX2.5/AML/SRY特异性结合DDX5-SEs的保守序列
• CRISPR-Cas9删除SE关键组分可使DDX5表达降低82%（p<0.001）

【转化医学价值】
虚拟筛选发现化合物Ingenol mebutate（IM）能：
• 高效对接DDX5蛋白（LibDock评分>120）
• 逆转ADAM10介导的基因表达谱变化
• 联合NTZ使小鼠原位模型转移率降低91%（p<0.0001）

【学术创新】
本研究首次阐明：

1. SE-NKX2.5/AML/SRY-DDX5-ADAM10轴的表观遗传调控网络
2. 外泌体ADAM10通过EMT促进VM形成的时空动态规律
3. IM靶向DDX5克服AAT耐药的新治疗策略

【研究展望】
未来需进一步探索：
• 外泌体如何调控SE活性
• IM在灵长类模型的毒理学特征
• DDX5-SEs在其他恶性肿瘤VM形成中的普适性