肿瘤微环境响应性锰基纳米平台通过激活cGAS-STING通路联合代谢干预增强抗肿瘤治疗

为解决肿瘤免疫治疗中微环境复杂性和代谢异常导致的免疫逃逸问题，研究人员开发了靶向递送锰离子(Mn2+)和线粒体糖酵解抑制剂lonidamine(LT)的纳米药物LMMH。该药物通过酸/还原响应释放Mn2+激活cGAS-STING通路，同时干扰肿瘤代谢，协同增强化学动力学治疗(CDT)和免疫治疗效果，为联合免疫治疗提供了新策略。

　　

肿瘤免疫治疗的困境与突破
肿瘤免疫治疗虽为癌症治疗带来革命性进展，但肿瘤微环境(TME)的免疫抑制特性和异常能量代谢仍是导致治疗失败的关键因素。cGAS-STING通路作为先天免疫的重要调控者，其激活可促进抗肿瘤免疫应答，但现有STING激动剂存在靶向性差、系统毒性等问题。同时，肿瘤细胞的“瓦氏效应”(Warburg effect)导致糖酵解亢进，进一步加剧免疫抑制。如何通过精准调控TME和代谢干预实现协同增效，成为当前研究难点。

重庆医科大学附属第二医院等机构的研究团队在《Journal of Nanobiotechnology》发表研究，构建了兼具微环境响应性和多重治疗功能的纳米平台LMMH。该工作通过整合锰基材料与代谢干预，实现了cGAS-STING通路激活与化学动力学治疗的协同，为克服肿瘤免疫抵抗提供了新思路。

关键技术方法
研究采用锰油酸前驱体热分解法合成MnO纳米颗粒，通过介孔硅包覆形成核壳结构MnO@MON(MM)；将线粒体靶向修饰的LT装载至介孔中，再经透明质酸(HA)表面修饰获得LMMH。通过体外模拟TME（酸性pH/高GSH）验证药物释放特性，采用流式细胞术、Western blot等技术分析ROS生成、免疫通路激活及细胞凋亡；建立4T1乳腺癌小鼠模型评估体内抗肿瘤效果及免疫细胞浸润。

研究结果

纳米药物的特性与响应性
透射电镜显示MnO@MON具有典型核壳结构和3.1 nm介孔，LT负载率达17.93%。LMMH在pH 5.0/10 mM GSH条件下48小时内释放93.06%的LT和49.06%的Mn²⁺，展现酸/还原双重响应性。GSH消耗实验证实介孔硅壳可降低微环境还原性，增强化学动力学疗效。

代谢干预与ROS风暴
LT通过抑制HK-II（己糖激酶-II）减少葡萄糖-6-磷酸(G6P)生成，使NADPH/NADP⁺比值下降40%，阻断抗氧化防御。同时，Mn²⁺催化H₂O₂生成·OH，使LMMH组ROS水平较对照组提升5倍，诱导肿瘤细胞凋亡率达68.3%。

免疫激活与远端效应
Western blot显示LMMH处理组树突细胞(DC)的p-STING和p-IRF3表达显著上调，促炎因子IFN-β、TNF-α分泌增加3-5倍。在双侧肿瘤模型中，LMMH使原发瘤体积缩小至对照组的7.7%，并完全抑制远端瘤生长。流式分析显示脾脏CD8⁺ T细胞比例提升2.1倍，肿瘤组织M1型巨噬细胞占比达65%。

结论与展望
该研究创新性地将锰离子的免疫调节功能与代谢干预相结合，通过纳米载体实现时空可控的药物释放。LMMH不仅通过消耗GSH和产生·OH直接杀伤肿瘤，更通过激活cGAS-STING通路重塑免疫微环境，形成“原位疫苗”效应。这种多机制协同策略为临床转化提供了重要参考，未来需进一步优化制备工艺并探索与其他免疫疗法的联合应用。