口服金纳米球通过重塑肠道菌群色氨酸代谢治疗类风湿性关节炎的机制研究

本研究针对类风湿性关节炎(RA)治疗中肠道菌群失调的关键问题，通过口服60纳米金纳米球(GNS)调节肠道微生态，显著富益生菌Ligilactobacillus并上调紧密连接蛋白Claudin-1/ZO-1表达。研究发现GNS通过增加色氨酸代谢产物吲哚-3-丙酸(IPA)和吲哚-3-乙酸(IAA)激活AhR通路，抑制PTEN泛素化降解进而稳定PTEN蛋白水平，最终通过抑制NF-κB通路减轻滑膜炎症。该研究为RA治疗提供了新型纳米调节策略，发表于《Journal of Nanobiotechnology》。

　　

类风湿性关节炎(RA)作为一种慢性自身免疫性疾病，全球数千万患者深受其害，其特征性的滑膜炎症和增生导致进行性关节破坏和功能障碍。当前治疗主要依赖全身免疫抑制，但伴随显著副作用。近年来，肠道菌群失调与RA发展的关联备受关注，特定菌群如普雷沃菌(Prevotella copri)的异常增殖与RA严重程度相关，而色氨酸代谢产物如吲哚类物质的减少可能加剧炎症反应。然而，如何精准调控肠道菌群代谢网络来治疗RA仍是一个重大科学难题。

陆军军医大学等机构的研究人员创新性地利用金纳米球(GNS)的独特性质，通过口服给药靶向调节"肠-关节轴"，在胶原诱导性关节炎(CIA)小鼠模型中取得显著疗效。研究发现60纳米GNS能重塑肠道菌群结构，显著增加有益菌Ligilactobacillus丰度，同时提升色氨酸代谢产物IPA和IAA水平。这些代谢物通过激活芳烃受体(AhR)通路，抑制PTEN蛋白的泛素化降解，进而稳定PTEN表达并阻断NF-κB信号通路的活化，最终减轻滑膜炎症和关节破坏。该成果发表于《Journal of Nanobiotechnology》，为RA治疗提供了全新的纳米调节策略。

研究采用的关键技术包括：胶原诱导性关节炎小鼠模型构建、16S rDNA测序分析肠道菌群、靶向色氨酸代谢组学、micro-CT骨微结构分析、流式细胞术检测细胞凋亡，以及RNA测序和Western blot等分子生物学技术验证信号通路。

【GNS alleviated CIA in a gut microbiota-dependent manner and AhR antagonist CH-223191 reversed the protective effects of GNS】
研究发现口服GNS显著改善CIA小鼠关节炎评分，H&E染色显示滑膜增生和炎症浸润明显减少。TRAP染色和micro-CT证实GNS减轻骨侵蚀，提高骨密度参数(BMD、BV/TV)。抗生素清除肠道菌群或粪菌移植实验证实GNS疗效依赖肠道微生物。AhR拮抗剂CH-223191可逆转GNS的保护作用，表明AhR通路的关键介导角色。

【GNS reversed gut dysbiosis in CIA mice】
16S rDNA测序揭示GNS显著改变菌群结构，增加厚壁菌门/拟杆菌门比值(F/B ratio)，特异性富集Ligilactobacillus(相对丰度从23.34%升至37.70%)、Akkermansia等有益菌，减少脱硫弧菌(Desulfovibrio)等致病菌。LEfSe分析显示Ligilactobacillus与关节炎评分呈显著负相关。

【GNS markedly enriched tryptophan metabolites and was inverted by CH-223191】
靶向代谢组学鉴定出11种差异色氨酸代谢物，其中IPA和IAA在GNS组显著增加，且与关节BMD呈正相关。菌群-代谢物关联分析显示Ligilactobacillus丰度与IPA/IAA水平呈明显正相关。

【IPA/IAA mixture suppressed PTEN ubiquitination and degradation to attenuate RA in MH7A cells】
体外实验证实10μM IPA/IAA混合处理抑制滑膜成纤维细胞(MH7A)增殖(EdU实验)、迁移侵袭(Transwell)并诱导晚期凋亡。RNA测序发现5046个差异基因，KEGG分析显示PI3K/AKT和NF-κB通路受抑制。机制上，IPA/IAA通过减少PTEN泛素化稳定其蛋白水平，进而抑制p65核转位和IκBα磷酸化。

【Microbial tryptophan metabolites exhibited anti-CIA effects in mice】
体内验证实验显示口服IPA/IAA混合物(500 mg/kg)显著改善CIA小鼠关节症状，降低滑膜p-p65表达同时增加PTEN水平，与体外结果一致。

该研究首次阐明GNS通过"菌群-代谢物-宿主"轴治疗RA的多层次机制：在肠道层面，GNS重塑菌群生态，富产IPA/IAA的益生菌；在分子层面，代谢物激活AhR-PTEN轴抑制NF-κB信号。相较于传统免疫抑制剂，这种纳米调节策略具有靶向性好、副作用小的优势。研究不仅为RA治疗提供新思路，也为其他自身免疫病的微生物组干预提供理论框架。未来需进一步探索GNS调控菌群代谢的具体分子机制，并推动临床转化研究。