内源性大麻素2-AG调控先天与习得性威胁防御行为状态转换的神经机制

本研究针对精神疾病中非威胁性刺激引发的过度恐惧反应这一核心问题，通过药理学手段调控2-花生四烯酸甘油酯(2-AG)水平，结合系列复合刺激(SCS)和掠影范式，揭示了内源性大麻素系统(eCB)在调控被动冻结与主动逃跑行为转换中的关键作用。研究发现2-AG缺失会增强早期线索的冻结反应，同时促进高威胁情境下的主动防御行为，为焦虑相关疾病提供了新的治疗靶点。

　　

在自然界中，动物面对捕食者威胁时需要快速切换防御策略——从静止冻结到快速逃跑，这种动态行为转换的失调正是焦虑症、创伤后应激障碍(PTSD)等精神疾病的典型特征。尽管已知内源性大麻素系统(eCB)参与应激反应调控，但2-花生四烯酸甘油酯(2-AG)如何影响不同威胁等级下的行为状态转换仍是未解之谜。美国西北大学Feinberg医学院的研究团队在《Psychopharmacology》发表的研究，通过创新性实验设计揭示了2-AG在防御行为动态调控中的精确作用机制。

研究采用药理学干预结合双范式策略：通过DAGLα抑制剂DO34调控2-AG水平，在系列复合刺激(SCS)范式中分析小鼠对渐进威胁(纯音→白噪声→电击)的行为反应，同时在掠影范式中模拟空中捕食者攻击，记录小鼠逃向安全区的行为特征。

结果部分显示：在SCS范式中，2-AG缺失导致双重效应——增强对早期纯音的冻结反应(被动防御)，同时促进白噪声阶段的跳跃行为(主动防御)，这种"双相调控"通过逃逸评分量化得到验证。掠影实验则发现2-AG缺失小鼠更倾向躲在安全区，表现出被动防御偏好。值得注意的是，提升2-AG水平的MAGL抑制剂JZL-184未显著改变行为，而FAAH抑制剂PF-3845通过增加AEA促进了被动应对策略。

讨论部分强调，该研究首次阐明2-AG通过"威胁等级依赖性"机制协调防御行为：在低威胁时限制过度冻结，在高威胁时促进主动逃生，这种精确调控可能通过中央杏仁核不同神经元亚群实现。在转化医学层面，针对DAGLα-MAGL-2-AG通路的精准干预，有望为焦虑障碍提供"行为状态特异性"治疗策略——既不过度抑制必要防御反应，又能纠正病态恐惧反应。研究还提出创新性理论框架：eCB系统可能通过动态调节突触可塑性，在威胁评估-行为选择神经环路中发挥"行为切换器"功能。

这项研究的技术突破在于建立跨范式行为分析体系，将药理学干预与计算行为学(逃逸评分算法)相结合。未来研究可结合细胞特异性基因敲除技术，进一步解析不同脑区2-AG信号的时空动力学特征。该成果为理解恐惧相关疾病的神经机制提供了全新视角，也为开发靶向eCB系统的精准干预策略奠定了理论基础。