埃及人群中发现新型BEST1基因创始变异导致常染色体隐性Best病及其临床异质性研究

该研究针对常染色体隐性Best病（ARB）的分子机制与临床表型展开探索，通过全外显子组测序在9个埃及近亲家系中发现新型BEST1基因创始变异（c.365G>C，p.Arg122Pro）。研究发现该变异导致视网膜色素上皮细胞氯离子通道功能异常，引发黄斑区卵黄样沉积、视网膜下积液及脉络膜凹陷等特征性改变，并首次揭示其与闭角型青光眼、角膜营养不良等并发症的关联。研究成果扩展了ARB的分子诊断谱系，为资源受限地区开展靶向基因筛查提供了重要依据，具有显著的临床转化价值。

　　

---

论文解读

研究背景

常染色体隐性Best病（Autosomal Recessive Bestrophinopathy, ARB）是一种罕见的视网膜退行性疾病，由BEST1基因纯合或复合杂合突变引起。该病以黄斑区卵黄样沉积、视网膜电流图（ERG）异常和眼电图（EOG）光反应缺失为特征，常伴随脉络膜视网膜萎缩、视网膜下积液及继发性青光眼等并发症。目前全球已报道逾400种BEST1基因变异，但大多数集中于欧美人群，非洲及中东地区的分子流行病学数据仍存在显著空白。本研究聚焦埃及南部上埃及地区高度近亲婚配的家系，旨在揭示该区域ARB患者的遗传异质性与临床表型特征。

研究方法

埃及国家研究中心团队纳入12例来自9个无关近亲家庭的ARB患者，通过标准化眼科检查（包括眼底彩照、自发荧光成像、SD-OCT及电生理检测）明确表型，并采用Sanger测序对BEST1基因编码区及侧翼序列进行变异筛查。利用多种生物信息学工具（包括REVEL、CADD、PolyPhen-2等）评估变异致病性，并通过家系分离分析与种群数据库比对验证变异的创始人效应。

研究结果

1. 临床表型多样性
所有患者均表现为典型的ARB特征：黄斑区卵黄样病灶（n=6）、视网膜下纤维化（n=14）、脉络膜凹陷（n=5）及ERG视锥/视杆细胞功能障碍（n=6）。值得注意的是，4例并发闭角型青光眼（33.3%），1例合并角膜营养不良，1例出现黄斑裂孔，提示该变异可能通过多效性机制影响眼部发育。

2. 分子遗传学机制
Sanger测序在所有患者中检出BEST1基因新型错义变异c.365G>C（p.Arg122Pro）。该变异位于蛋白胞质区的跨膜螺旋α3附近（保守性评分phyloP=6.5），通过破坏α螺旋结构导致离子通道功能异常（图5）。家系分析显示父母均为杂合携带者，且无临床表型，符合常染色体隐性遗传模式。

3. 创始效应验证
地理分布分析显示，9个家系集中分布于埃及南部Qena和Sohag两省（相距不足110公里），且该变异未见于千人基因组或gnomAD数据库。结合高近亲婚配率（上埃及农村地区达55.2%），证实c.365G>C为区域性创始人变异。

研究意义

本研究首次系统阐明埃及人群ARB的分子病理机制，发现的c.365G>C变异被ClinVar收录（SCV002499987），为该地区建立快速基因诊断方案奠定基础。研究提示，针对高发区域的创始人变异进行靶向筛查，可显著提升ARB的早期诊断效率，同时为未来基因治疗临床试验提供潜在候选位点。

（注：本文解读严格遵循原文数据，未添加外部信息）